北伐军攻战元大都后，朱元璋下诏将大都改为北平府，命孙兴祖等统兵三万镇守。1368年八月二十五日，朱元璋亲赴北平，落实下一步的作战计划。十一月，徐达率主力大军出北平直奔真定，与常遇春会合，正在这时，扩廓帖木儿率军出雁门关，准备偷袭北平。徐达得知后，并未回援北平，而是直捣他的老巢太原，扩廓帖木儿急忙撤军回救，十二月，他率主力骑兵屯太原城北扎寨，与徐达、常遇春对阵。徐达采纳了郭英的建议，由郭英率精锐骑兵，夜袭其军，常遇春率大军紧随其后。扩郭帖木儿如惊弓之鸟，仅率十八骑北走大同。常遇春率部穷追不舍，不得已又逃往甘肃。常遇春一直追到忻州。徐达又分兵数路攻取山西诸州县，很快山西全境平定。1369年（洪武二年）二月，徐达命常遇春、冯胜率军先渡黄河挺进陕西，随后他又亲率大军直抵奉元路，守将弃城而逃。随后，常遇春等又攻克凤翔。四月，徐达在攻克陇州、巩昌（甘肃陇西）后，分兵出击，由冯胜率军直取临洮；另一支攻取兰州。四月十三日，冯胜军抵达临洮，李思齐不战而降，同日，兰州也被攻克。随后，徐达挥师向东，连克安定（今甘肃定西）、会州（今甘肃会宁）诸州，五月又克平凉，这时，徐达一方面分兵攻打泾州，一方面派人去庆阳招降。庆阳守将张良臣诈降，徐达大怒，他会同冯胜、傅左德直逼安阳，重兵攻围庆阳。八月，元一守将姚晖偷开城门迎降，徐达乘机人城，斩决了张良臣父子，陕西全境平定。再说李文忠率军经兴和（今河北张北）北上，在察罕脑儿（今河北沽源北）大败北元军队，俘虏北元平章竹贞，五月达开平，五月十三日向应昌挺进，中途获悉元j顷帝已死，文忠命部队快速前进，十六日攻占了应昌，擒获元顺帝之孙买的里八刺以及后妃及诸王。十一月，徐达、李文忠班师回应天。五年后，朱元璋又命徐达等兵分三路北击北元，但中路军战败，以致死伤数万。之后，朱元璋改变原来的出击战术，采取积极防御与招抚相结合的政策，收到了奇效，1375年八月，扩廓帖木儿死，北元的军事力量大为削弱，1378年，朱元璋命秦王朱校、晋王朱桐镇守西安太原。1380年又命燕王朱棣镇守北平。这时的北元已无力南顾。北部边防稳定。平定了秦晋、击溃北元后，朱元璋的下一个战略目标就是四川的夏政权和云南的大理。
1370年五月，当时徐达率军占领定西并乘胜攻占四川的北门户兴元（今陕西汉中）。至此，朱元璋与夏国便动上了干戈，第二年正月，朱元璋发动了对四川的攻势。一路派汤和为征西将军，率周德兴、廖永忠及杨憬等率舟师由瞿塘攻取重庆，此为南路军；另一路由傅友德、顾时、何文辉等率步骑兵由秦、陇夺取成都，称为北路军。大夏国派重兵扼守瞿塘，倚仗瞿塘天险，先派莫仁寿以铁索横断关口，后又派戴寿、吴友仁等率军增援，并派兵凿两岸石壁，引缆绳架起飞桥三座。铺上木板，放上炮石、木竿、铁铳，同时两岸置炮，层层把守，明将杨憬攻瞿塘首战失利。汤和、周德兴及廖永忠于五月份再次向瞿塘发起进攻，可正好赶上江水暴涨，而无法攻城。傅左德率领的北路军直指成都，四月，连克阶州（今甘肃武都西）、文州（今甘肃文县），又率兵人蜀中，很快攻占了青川、果阳、江油、龙州（今四川平武）、缴州（今四川绵阳），直抵汉州（今四川广汉）城下，同时，傅友德令军士做木牌数千块，上写克阶州、文州、九州等诸州的日期，投人汉江，顺汉而下，以通情况。廖永忠立即率兵出发，他分兵一支，从间道绕到夏军上游，自己率主力大军从下游猛攻，上下夹击，猛放火炮焚毁飞桥，烧断铁索，水陆并进，力克夔州，之后汤和和廖永忠分攻重庆。夏国主明升奉表投降。朱元璋灭夏之后。统一云南的时机也已成熟。他数次派使者去招抚梁王，都没有奏效，尤其第五次招抚，梁王反将使者杀害，朱元璋非常愤怒，决定以武力平定云南。1381年9月，朱元璋任命傅友德为征南大将军，以蓝玉、沐英为左、右副将军率大军出征，行前，朱元璋就拟出了作战总原则：分一军趋乌撤（今贵州威宁），大军锁定曲靖，出奇制胜，直捣昆明，再分兵取大理。傅友德从龙江出发，入湖广后命郭英等分兵五万由四川直赴乌撤；自己和蓝玉、沐英率大军入贵州。十二月，傅友德攻克普定、普安后，直逼曲靖，兵贵神速，傅友德率大军乘雾急进，雾散大军已到江边，而他又出奇兵一支在江下游偷偷渡江，绕到敌后，引开敌军的注意力，使主力大军顺利渡江，大败敌军，遂克曲靖。曲靖是云南门户，占领曲靖等于控制了昆明的咽喉，随后，兵分两路，一路增援郭典，一路直抵昆明。1382年正月，蓝玉、沐英率军到达昆明东郊，没动一兵一卒便克复昆明。再说郭英率北路军已攻克乌撤，但残兵仍据赤水河与郭英对抗，傅友德赶到时，两面夹击，击溃敌军，周围郡县闻风而降。二月，朱元璋下令全军进攻大理。傅友德按朱元璋敕谕命蓝玉、沐英等率军直抵大理，大理城地势险要，段世列兵五万据守下关（龙尾关），沐英分兵一支由洱水袭上关，又派一支军队夜出石出，绕到敌后上山。上下来击，敌军惨败，攻克大理。然后乘胜夺取未克城池，云南全境平定。朱元璋在消灭段氏的统治后，决用武力讨伐东北的纳哈出。
在出发之前，朱元璋做了一系列的准备工作，一方面命冯胜、傅友德、蓝玉等在北平操练兵马；一方面调发民夫二十万运大米一百二十三万石，集中存放在松亭关（今长城喜峰口外）、大宁、会州（今河北平泉）、富峪（今河北平泉北）四个地方，建立了支前供应基地。1387年正月，朱元璋命宋国公冯胜为征虏大将军，颖国公傅友德为左副将军，永昌侯蓝玉为右副将军，率师北征纳哈出。
朱元璋一方面发大兵威逼纳哈出，同时又加紧招抚。纳哈出属下乃剌吾被俘后，大家都请求把他杀掉，但朱元璋并没有杀他，非但没杀，反而授予镇抚之职，他非常感动，六月，朱元璋让他劝纳哈出投降。纳哈出见他活着回来，十分惊讶，又听说他所受到的礼遇，也很感动，待乃刺吾说明来意，并呈上朱元璋亲笔信，纳哈出仍感不安，冯胜知道后，便给他施加压力，纳哈出看到明军军容齐整，便下定决心，率数百骑至明营归降。朱元璋迫降纳哈出，封其为海西侯，东北地区平定。至此，朱元璋完成了统一大业。