陈友谅是沔阳玉沙县（今湖北沔阳西南沔城）人，出身渔家，原姓谢，因祖父入赘陈家，改姓陈。友谅武艺高强，力大如牛。
他小的时候也曾读过几年书，懂得一些文史，在衙门中曾做过一段帖书，后来聚众起义，迫于官兵的追剿，投奔了徐寿辉，因功升为领兵元帅。
徐寿辉原是一名布贩，又名真逸亦称真一，人缘好，结交了不少的江湖朋友，他身材高大魁伟，相貌出众，后来加入了彭莹玉领导的弥勒教，被推为首领，彭说徐乃是弥勒佛下世，应为人主。1351年（至正十一年）八月，他们起兵反元，九月攻占蕲水和黄州路，在蕲水称帝，国号天完，年号治平，定都蕲水。然后，起义军兵分两路，一路由邹普胜、倪文俗率领，攻取汉阳、武昌等地，另一路由彭莹玉领导，攻占江州、饶州等地、起义军纪，律严明，不烧、不杀、不掠、所到之处，深受百姓爱戴，不久，起义军就占领了湖北、湖南、江西、安微南路和浙江北部大片领土，彭莹玉在与元军的斗争中不幸阵亡。彭莹玉一死，徐寿辉迁都汉阳，大权被倪文俊掌握，后倪文俊被元朝诱降，并想谋杀徐寿辉，失败后逃到陈友谅的辖区，被其杀害，而倪的队伍也尽归陈的部队。于是陈友谅自称平章。
朱元璋自从渡江占领太平后，其地盘就和陈友谅辖区接壤，1357年（龙风三年）十月，常遇春夺取了原属徐寿辉占池州后，与陈友谅发生了冲突，双方为了争夺池州，展开了拉锯战，为了确保应天安全，朱元璋决定攻取安庆，当时安庆由赵普胜阵守，此人英勇善战，难以对付，徐达等攻了许久也毫无进展，对此，朱元璋详细分析了陈友谅与赵普胜的情况，陈友谅猜忌、多疑怕赵普胜超过他，又怕赵普胜和朱元璋合作，而且赵在实力与名望方面，不输于陈友谅，资历比陈也深，于是陈把赵视为眼中钉、肉中刺。朱元璋利用这一点，使用离间计，使陈友谅误认为赵普胜想投奔自己。九月，陈友谅以会师为名，亲至安庆，杀死了赵普胜，朱元璋轻而易举的除掉了陈友谅的一个重要帮手，但安庆仍没有攻克，1360年（龙风二年），陈友谅率军欲取池州，朱元璋设计斩杀敌首万余，生擒三千，使得陈友谅难以前行。后陈友谅挟徐寿辉进攻太平，又攻占了采石，在采石，他杀死徐寿辉自称皇帝。国号大汉，改年号大义。陈友谅弑君称帝后，派人约张士诚一起进军应天，当时群雄之中，陈友谅实力最强，他的水师是朱元璋的十倍，他拥有混江龙、塞断江、撞倒山和江海鳌等一百多艘大舰，战舸数百条，应天的文武官员听说陈友谅要来攻取应天，不少人都惊慌失措，有的主张投降，有的主张上钟山据守，也有的则主张放弃应天，保存实力，再作计较。还有的主张主动出击太平，牵制陈友谅的兵力，面对诸将的议论朱元璋没有理睬，而是将曾建议他先攻陈友谅的刘基请进密室，向其请教退敌之策，刘基仍建议，集中兵力先击陈友谅。两人仔细研究了东西线形势，决定实行战略转移，集中兵力向东北和西线出击，并与刘基一起制定了一个诱敌深人、设伏歼敌的作战方案，一场保卫应天的战役打响了。朱元璋知道，陈友谅骄傲轻敌又求胜心切，于是设计诱其快速进兵应天，朱元璋命李普长连夜把江东桥拆掉，改成石桥。命赵德胜修建虎口城，驻兵把守。令常遇春、冯胜、华高等领兵三万埋伏于城东北的石灰山（今南京幕府山）侧；令徐达率军列阵于南门外雨花台一带；令张德胜、朱虎率舟师在城西北的龙江关外（今南京兴中门外）设伏，朱元璋亲率主力埋伏在城北的卢龙山（今南京狮子山），并规定敌人进入埋伏圈后，举红旗为号；举黄旗时，伏兵出击。闰五月初十，陈友谅率舟师东下，直奔应天，当他赶到江东桥时，发现木桥变成了石桥，呼“老康”不应，方知中计，想撤回已经来不及了。此时，朱元璋在卢龙山顶居高临下指挥战斗，下令擂响战鼓，举起黄旗，于是，伏兵四起，杀声阵阵，常遇春、冯胜率伏兵冲向龙湾，徐达也领兵从南门杀到，会同张德胜、朱虎的舟师，将陈友谅的兵马团团围住，分而歼之。看见从四周杀出的众多士兵，汉军将士心里一阵恐慌，争相登舟，想着赶紧离开。不想，正值退潮时期，战舰全部搁浅，汉军被杀死、淹死的不计其数，二万人被俘，陈友谅乘小船才侥幸逃脱，朱元璋此战大获全胜，并缴获上百艘巨舰，数百艘虞舸，陈友谅主力尽失。
张士诚原打算发兵，今见陈友谅大败，便按兵不动。
应天保卫战，在敌强我弱的形势下，朱元璋能寻找机会，抓住机遇，变被动为主动，精心设计并导演了这次战斗，充分显示了他驾驭战争的能力，这次战斗进行的每一步都在朱元璋的预料之中，初步显示了他的军事天赋。朱元璋抓住陈友谅骄傲轻敌的弱点，诱敌上钩；又借助应天地理形势复杂的有利条件，将陈友谅巨舰引入狭窄的河道；又巧妙准确地掌握江水涨潮退潮的时机，使之搁浅，逼敌军弃舟登岸。避开敌军善水战之长，发挥自己善陆战的优势，以少胜多，以弱胜强，使应天转危为安。降将张志雄所奏，安庆守将此次倾巢而出，大部已降，安庆空虚。朱元璋根据这一信息，立即派徐元帅率军攻占安庆，不久，胡大海夺占了信州。袁州守将对陈友谅杀害徐寿辉深感不满，便献城投降了朱元璋，其他徐寿辉的部下，也因不满陈友谅的行为，而与之断绝关系，陈友谅自食恶果，陷入了众叛亲离的境地。陈友谅对此次失利很不服气，七月，他命张定边又夺回了安庆。派重兵把守，朱元璋一时难以拿下，刘基向朱元璋建议，他说：友谅以重兵守安庆，后方必然空虚，可先取陈友谅老巢江州。朱元璋接受了刘基的建议，率师直捣江州，守长江天险小孤山的将军傅友德、丁普郎率众投降。陈友谅仓皇逃往武昌，江州被攻克，朱元璋乘胜追击，扩大战果，南康（今江西星子）、东流、蕲州、黄州、广济、兴国、抚州相继被攻克。接着，建昌（今江西南城）守将王溥向朱元璋投降，王派人还招降了南丰州及临川等八个县城。就连陈友谅的江西行省丞相胡廷瑞、平章祝宗也派人向朱元璋请降，元璋答应了他们的要求。第二年正月，朱元璋亲往龙兴受降，并将龙兴路改为洪都府。不久，吉安、龙泉的守将也归附朱元璋。至此，江西各州县和湖北东南大部全都纳入了朱元璋的管辖范围。从应天保卫战到洪都归降，双方的军事力量仅仅在一年多的时间里就发生了很大的变化，由弱变强，朱元璋已经具备了和陈友谅一决雌雄的实力，1362年（龙凤八年）二月，朱元璋返回应天，他召集诸位将领研究下一步的战略，对东西两个敌对势力比较分析之后，他指出：“友谅剽而轻，其志骄，士诚狡而懦，其器小，志骄则好生事，器小则无远图。若攻士诚，友谅必空国而来，使我疲于应敌，事有难为，先取友谅，士诚必不能逾姑苏一步，以为之援。”经过这几次的战争后，朱元璋强调：今后的战略仍是先攻陈友谅，后灭张士诚。