1354年（至正十四年）十一月，元朝丞相脱脱统兵百万大败张士诚于高邮（今江苏高邮），又分兵围六合（今江苏六合）。当时六合在赵均用、孙德崖队伍手中，危在旦夕，守将向郭子兴求救，六合在滁州东面，是滁州的屏障，六合一失，滁州顿危，但郭子兴与赵均用、孙德崖有嫌，拒不发兵。朱元璋认为，六合与滁州唇齿相依，不能不救。他说，六合被围，不救必毙；六合要是失陷，滁州马上不保，不能因小失大。郭子兴终于被朱元璋说服，决定发兵。郭子兴决定发兵滁州，但诸将非常害怕元军百万之势，都借口求神不吉，推辞不去。关键时刻，又是朱元璋率兵救援，表现了他超人的胆量和气魄。朱元璋领兵来到六合，与耿再成将军合守瓦梁垒，元兵人多，每次进攻，都排山倒海，六合城的防御工事几乎全部被毁，朱元璋率军拼死抵抗，激战数日，元军仍然攻势凶猛，元璋觉得这样死守，就算全部拼死了恐怕也守不住，想要取胜，必须用计，才能够出奇制胜。朱元璋把队伍全部撤入堡垒，并收拾好粮草，然后让全城妇女站在城门前大喊大叫，骂声此起彼伏，连续不断，攻城的元军都愣了，不知道出了什么事，站在原地呆呆地望着却又不敢前进。这个时候，全城人马乘此机会列队而出。妇女和牲畜在前，青壮年在后，浩浩荡荡往西走，等到快要撤到滁州城的时候，元兵才知道上了当，急忙策马加鞭去追，却没料到又中了朱元璋的埋伏，这时，滁州城里战鼓齐鸣，响声震天，全部兵马倾城而出，元军大败。元璋获马匹无数，这时候朱元璋的头脑非常冷静，他没有被暂时的胜利冲昏头脑。他认为，元朝军队兵多将广，很快会再来攻城，必须设计使元军退兵，不敢再来进攻。于是，他派地方上的父老乡亲抬着酒赶着牛去犒劳元兵，并将缴获的马匹送还给元将，并且口口声声称城中全是良民百姓，因兵荒马乱，结寨自保，其目的是防盗，并不是有意和元军作对，元将信以为真，下令引兵到别的地方去了。滁州得以保住，六合解围。在六合保卫战中，朱元璋开始是勇救六合，后来又设计制止并使元军退去，初步显示出他出奇制胜、善用心计和远见卓识的军事才能。表现了他那大智大勇的英雄气概，他那临危不惧，顾全大局的做法，赢得了全体官兵的赞许和敬佩。元军退去之后，郭子兴非常兴奋，脑子一热，非要在滁州称王不可。朱元璋极力反对，他劝郭子兴，认为滁州是座山城，既不通船只、商贾，又无险可守，不是长久立足的地方。在此称王只能树大招风，招致元军再次来攻城，这绝对不是明智之举。郭子兴听了以后，沉思良久，最终，称王的事被暂时搁浅。
从1352年（至正十二年）七月，彭玉莹在杭州战败被俘牺牲，红巾军的反元斗争开始步入低潮。同年十一月，另一重要战将项普略在徽州被捕就义；南方红巾军节节失利。到1353年（至正十三年）底，徐寿辉兵败，被迫率部退入黄梅山一带。王权的北琐红巾军和孟海马的南琐红巾军也于1353年、1354年（至正十四年）相继被打垮，使北方红巾军的两翼失去屏障，风云突变，形势严峻，刘福通率领的红巾军主力被迫采取守势。
再回过头来说朱元璋，滁州虽然暂时保住了，但在不远处脱脱率领百万元军猛攻高邮，对朱元璋形成了极大的威胁。张士诚拼死坚守高邮，外城仍然被元军攻破，眼看就坚持不住了。就在这个时候，奇迹出现了。元朝上层统治阶级矛盾激化，所以在关键的时候，脱脱的兵权被解脱，高邮城外的元军失去主帅乱成一片。张士诚看准机会，抓住时机率领大军全力出击，大获全胜。高邮一战，可以说是元朝自己打败了自己。从此，元军土气低落，一蹶不振。高邮之战是农民起义军新的起点。刘福通率领的北方红军也开始大举反攻，并于1355年（至正十五年）二月，拥立韩山童的儿子韩林儿为小明王，建立了农民政权，国号宋，年号龙凤，都城就建在毫州（今安徽毫县）。随着斗争形势的好转，滁州也转危为安。朱元璋想主动出击，滁州严重缺粮，而城中顿聚着大军有四万之多，如果长期如此下去。时间一长，军心肯定会变得涣散，他建议向南进取和州（今安徽和县）让兵士到那里去，以此来解决缺粮的问题。同时，他又向郭子兴建议说：和州不能力胜，只能智取。朱元璋讲，从前攻民寨时，曾得庐州兵三千，今选三千勇土，椎结左衽，穿着青衣，扮作北军模样，用四头骆驼载着货物，声言是庐州兵护送北使人和州犒赏将士，再以红巾军万人潜随其后，等青衣兵骗开城门，举火为号，红巾军可乘其不备攻入城中。郭子兴认为朱元璋的建议是出自实际，目前，进攻和州的问题也能得以顺利解决，因此，他采纳了朱元璋的计策，派妻弟张天佑带着青衣兵袭取和州，又命朱元璋领兵前去支援，结果一举拿下和州城，郭子兴获得捷报后，提升朱元璋为统帅和和州兵马总兵官。