根据上级指示，在抗日战争最为艰难的时刻，周持衡由鲁西抗日根据地转战冀南抗日战场。
1942年和1943年这两年，是冀南地区抗战最为艰苦的年代。敌人疯狂地向根据地进攻，“合围”、“扫荡”、“封锁”、“蚕食”、“治安强化”等，敌我斗争极其尖锐、残酷，又错综复杂，有军事的、政治的、经济的和文化的等各方面的斗争。冀南抗日根据地被严重分割，容纳大兵团活动的地区已经没有了。在此艰难时刻，中共中央北方局、八路军总部和129师，对冀南的严重形势非常关心。北方局任命宋任穷为冀南区党委书记兼军区政委，后又任命他为冀南行署主任，集党政军领导于一身，全面加强冀南抗日根据地的工作。
由于环境艰苦，为增加冀南抗日斗争的回旋余地，中共北方局和八路军总部决定将冀鲁豫三分区所辖堂邑、冠县、濮县、清平、朝城、临清6县划归冀南，改成冀南第7军分区，组建了地委专署，肖永智任地委书记兼分区政委，赵建民任分区司令员，周持衡任地委专员。
周持衡来到冀南时，这里的许多地区变成游击区或敌占区后，群众抗日情绪受挫。敌人气焰十分嚣张，敌特汉奸异常活跃。为打击敌特的猖獗活动，保护群众利益，激发群众的抗日热情。周持衡在开展敌占区工作时，积极贯彻“敌进我进”的斗争方针，他与军分区党委经过周密调查和准备，挑选一些熟悉敌占区情况并与当地人民有密切联系的干部，组成精干的武装工作队（简称武工队），秘密进入敌占区，访问当地绅士名流和有影响的人物，宣传我党和抗日政府的政策，开展社会统一战线工作。对少数作恶多端、民愤极大的汉奸、敌特严惩不贷，打击敌人的嚣张气焰。杀一儆百，显示我们的威力，为受害的群众撑腰鼓劲。
在周持衡的具体指导下，武工队化整为零，组成许多分散小部队，由得力干部率领，分散到各县开展游击战。小部队和武工队的主力部队相结合，深入“格子网”，开展敌占区、接敌区斗争，将敌占区变为游击区，将游击区变成游击根据地，创造小块根据地，扩大了抗日力量的回旋余地。
周持衡深入冀南地区群众中间，把“改造村形”的斗争与地道战结合起来，号召大家人自为战，村自为战，保存自己，消灭敌人，把一个个村子变成一座座地上“堡垒”，在抗战最艰苦的时期，与抗日军民一起利用房上的天桥、暗堡，村头、街中的挡墙以及村内、村外的地道打击敌人，坚持和发展冀南的游击战争，不断壮大了冀南抗日根据地。
1945年5月4日冀鲁豫、冀南两行署合并为冀鲁豫行署。原冀南行署所辖各专署改为冀鲁豫专署，周持衡改任冀鲁豫第7专署专员。此时，新冀鲁豫全区主力部队已达到1万9千余人，地方武装8千多人。
8月，日本宣布无条件投降，冀南地区抗日斗争进入新阶段。8月11日，冀鲁豫行署和冀鲁豫军区发出联合命令，号召全区军民实行总动员，解除日伪武装，进占大城市，维护社会秩序，保护人民利益，保卫抗战胜利果实。
根据冀鲁豫行署的指示，周持衡带领所属专区民兵、自卫队员组织反攻武装力量，动员地方的各救国会员、儿童团员参军参战。根据地人民参战热情高涨，立即掀起参军参战热潮，青壮年纷纷参军。周持衡还要求学校干部和教员参加支前工作，动员学生利用课余时间进行宣传鼓动工作，全区学生纷纷响应，积极参加到夺取抗日战争最后胜利的斗争中。
到9月底，在冀鲁豫行署和广大人民群众的全力配合下，经过一个半月的反攻作战，冀鲁豫腹地除个别县城为国民党军盘踞外，东起津浦铁路，西至平汉铁路，南到新黄河，北连德石铁路，纵横千余里的广大地区全部被我军控制，冀鲁豫全区人民武装，迅速由4万余人增加到10万余人。
10月7日，冀鲁豫行署冀南办事处发出《训令》，抽调干部支援建立东北根据地，《训令》决定凡原籍东北、工作于冀南区的政权干部，无论男女及职务重要与否，一律抽调东北工作。根据《训令》要求，冀南一地委迅速发出了抽调干部去东北工作的通知，组成了300余人的工作团，由地委副书记杨易辰、专员周持衡带队，迅速赶赴东北地区工作。
杨易辰与周持衡的经历大致相似，他原是北平中国大学法律系学生，参加“一二·九”运动任中国大学中华民族解放先锋队大队长，北平“七七”卢沟桥事变后组织北平学生移动剧团南下宣传抗日救亡，1939年就担任了冀南第3地委宣传部长，后担任中央平原分局第7地委副书记、冀南一地委副书记。与周持衡一起率地方干部团到达东北之后，杨易辰曾任辽宁省铁岭中心县委书记、辽吉省第一地委书记，1948年后任辽北省、辽西省人民政府副主席。