正当杨秀峰在冀西开展游击战争轰轰烈烈之时，1938年5月，根据党中央的指示，杨秀峰以冀西民军司令的身份，借募集棉花、棉衣为名来到冀南。蒋介石改组河北省政府任命鹿钟麟为河北省主席，也把杨秀峰列为委员之一，杨秀峰便有了合法职务和公开身份。
根据中共中央开展平原游击战争的指示，徐向前率129师主力从太行山到达冀南平原，使冀南的抗日形势得到迅速发展。随着冀南根据地的开辟，各地政权急需统一领导。鉴于杨秀峰的身份和影响，中共中央北方局决定派他去冀南帮助开展建政工作，担任冀南行署主任，建立冀南统一的行政领导，进一步发展抗日民族统一战线。
杨秀峰率领冀南军区，全力配合八路军前方作战，他领导群众破路攻城，夺寨拆堡，空舍清野，征集救国公粮，动员军装鞋袜，组织自卫队积极支前。部队打到哪里，后勤保障工作就跟到哪里。他以行署主任的身份颁布破路训令，发动群众和军队把所有大车路一律挖成深沟，掘出之土培于沟上两岸，既能阻挠敌人机动车辆的窜犯，又便于我军民利用深沟与敌周旋，群众称之为平原地区的“人造山川”，对八路军坚持敌后斗争起了重要作用。
冀南行政主任公署将冀南50多县划分为5个专区，行署成立不久，国民党冀察战区司令长官兼河北省政府主席鹿钟麟，在蒋介石的授意下借机寻事，与共产党在冀南地区争夺地盘。鹿钟麟公然宣布取消我冀南行署，进而提出撤换县长，解散所有抗日人民团体，甚至纵容他的属下提出“驱逐八路”的反动口号。接着，冀察战区副司令长官兼察哈尔省政府主席石友三、河北民军司令张荫梧也不断寻衅，制造摩擦。
面对这种复杂情况，杨秀峰在驻冀南八路军129师副师长徐向前直接指导下，贯彻党的统一战线政策，坚持独立自主，同国民党进行针锋相对的斗争。杨秀峰当面警告鹿钟麟：“行署是老百姓自己组织起来抗日的，你无权撤销，你撤销了它，老百姓就要起来反对你。”又说：“民众抗日打开了那么大的局面，怎么可以把他们自己组织起来打鬼子的团体解散呢？”
在八路军129师的军事压力和根据地人民群众的强烈反对下，终于挫败了国民党顽固派的阴谋。蒋介石不甘心失败，又委派庞炳勋接任河北省政府主席。杨秀峰在冀南参议会上提出著名的“拥朱拒庞”议案，要求任命第二战区副司令长官朱德为河北省政府主席。这个议案，得到冀南各界人士的普遍响应，掀起了声势浩大的“拥朱拒庞”斗争。
杨秀峰坚持统战工作有理有节，重大原则问题绝不妥协，他经常面晤石友三、张荫梧，以渊博的知识和深厚的文化素养，谈古喻今，纵论时势，对他们晓之以理，动之以情，规劝他们停止摩擦，一致对外，全力抗日。同时正告石友三要站稳脚跟，顾全抗日大局，当心失去自己赖以生存的根基而自取灭亡。杨秀峰既坚持原则，又十分注意斗争策略，工作有声有色，表现了高超的斗争艺术。
没有知识分子的参加，革命的胜利是不可能的。杨秀峰出身知识分子，他十分重视和善于团结、吸收知识分子参加抗战，冀南教育界的著名人士有不少就是在他直接帮助下积极投身抗日的。通过他们又团结、吸引了一大批青年知识分子参加抗日队伍。在党的政策感召和杨秀峰人格魅力的吸引下，许多有知识、有才华的青年相继来到抗日根据地，成为了重要的革命力量。
为了训练知识分子和为根据地培养干部，经中共中央北方局批准，于1938年8月成立抗战学院，任命杨秀峰为院长。杨秀峰自己是一位革命者，又是一位知识分子，早年就是“红色教授”，在办学与课程设置上颇有独到之处，他的讲课特长在这里又派上了用场，他亲自讲授辩证唯物论等课程。他是革命知识分子的典范，对党的知识分子政策有着更深刻、更细腻的理解，许多青年知识分子对这一点都感受极深。他作为抗日学院院长，那种惜贤纳士的诚恳态度使知识分子深受感动。除了在工作上给青年知识分子适当安排外，杨秀峰还专门指示要安排好他们的生活。学院办了两期，每期3个月，共训练了2700余人。这些学员毕业后充实到根据地党、政、军和群众团体各部门，成为抗日的骨干力量。