王莽末年，匈奴奴隶主贵族乘中原内乱之际重新控制了西域，这激起了当地各族人民的反抗。建武十七年（41年），莎车王派遣使者来朝进贡，要求设置西域都护。汉光武帝就此事询问大司空窦融，窦融认为莎车臣服汉朝，应该加封号以示安抚。于是，刘秀任命莎车王为西域都护并赐都护印绶。敦煌太守裴遵反对，认为夷狄之国不可给予大权，以免令其他小国失望。刘秀又下诏收回都护印绶，改赐汉大将军印绶。裴遵强换印绶的行为令莎车使者十分不满，莎车王由此怀恨在心，依然自称西域大都护，并发文书告示西域诸国，强迫诸国服属。随后莎车王又自称为单于，多次出兵攻打龟兹诸国，西域诸国深受其害，忧惧不安。莎车王请置大都护反映了东汉初期西域地区复杂的政治斗争，一个重新控制西域的时机已经摆在了东汉政策面前。
