在天灾和人祸的双重蹂躏下，臣民百姓再也不堪忍受了，各种反叛势力接踵而来，撞击着摇摇欲坠的新朝统治。
（一）烽烟四起
在王莽由居摄到篡汉的一段时期内，即从居摄元年（公元6年）到天凤三年（公元16年）间，反对王莽的，主要是原汉朝宗室贵族和拥刘派的官僚地主。
贵族为了争夺利益而起兵，一直安顺的百姓也由于难以忍受社会的黑暗，纷纷揭竿而起。
居摄二年，从茂陵以西至汧县（今甘肃陇县）三百多里包括二十三县的广大地区，几乎同时爆发了反对王莽的农民起义。经过一番激烈的战斗，起义军被镇压了。
始建国三年，不少地方的农民由于忍受不了因对匈奴战争而进行的大规模征发，“弃城郭流亡为盗贼”。到天凤二年，做了盗贼的农民逐渐汇合成多路起义军，在五原（今内蒙古包头一带）、代郡（今河北代县一带）对王莽的官军发动进攻。
天凤元年，在濒海的琅玡郡海曲县（今山东日照）爆发了吕母领导的起义。这支军队多次取得胜利。
天凤四年，临淮（今江苏省泗县附近）瓜田仪起义，在东南地区展开了坚持数年之久的反对王莽的武装斗争。
天凤四年时，绿林山附近饥荒严重，王匡、王凤趁机鼓动起义。地皇二年，起义军与官军激战云杜（今湖北京山），官军惨败。地皇四年，起义军建立更始政权，与王莽政权遥相对立。
天凤五年，琅玡（今山东诸城）人樊崇聚众百人起义。后来，齐鲁大地的各路起义军纷纷投到樊崇部下，起义军逐渐壮大。地皇二年，王莽派军镇压，官军遭受很大损失。这支起义军的战士将眉毛染成红色，这就是历史上赫赫有名的“赤眉军”。
全国性的起义如洪波奔涌，从各个角度冲击着王莽的统治，这预示着，王莽和他的新朝的末日已经到来了。
（二）众叛亲离
王莽的政权在声势浩大的起义的打击下风雨飘摇，其内部的危机更是不断加剧。王莽对身边人越来越不信任，其他人对王莽也逐渐失去了信心。臣子的离叛事件一天比一天增多，王莽的儿孙更是觊觎着皇位，妄图取而代之。
始建国二年，发生了甄丰父子的谋叛案，数以百计的中央和地方官员因牵进该案而遭诛杀。
地皇二年，魏成大尹李焉与其卜者王况策划了一起诛杀王莽、取而代之的密谋。不料奸细告密，李焉等人被诛杀。
地皇四年，三辅地方爆发了反对王莽统治的起义。王莽的重要爪牙王涉、备受冷落的刘歆、大司马董忠合谋了这次宫廷政变，打算杀掉王莽，向更始政权投降。此次密谋被告密，王莽在惊慌之余部署了秘密诛杀。
朝堂的事令王莽焦头烂额，家里的事更让他痛心疾首。
天凤五年，王宇的儿子王宗，制造了自己代替王莽做皇帝的符命，被王莽发现后，王宗自杀。王莽还把这次牵连在内的人全部杀掉，其中包括王宗的姐姐王妨及其丈夫王兴。
地皇元年，王莽以王路堂被毁为借口，废除了早有异心的太子王临。地皇二年，王莽妻子病危，王临不被允许进京探视，只得写了一封书信诉说自己的苦闷。不料信落到了王莽手里，于是王莽逼王临饮药自杀。
王临死后不久，王莽的另一个儿子，新迁王王安也病死了。
这样，王莽正妻所生的四个儿子皆已死去，加上做了平帝皇后、早已守寡的女儿，和被杀的孙子、嫁给废人孺子婴的孙女，王莽可谓是孤家寡人了。
（三）莽帝陨落
面对铺天盖地的讨伐呼声，王莽还在自欺欺人地上演政治骗局，结果只是徒劳。
起义军所到之处，地方官员纷纷缴械投降，王莽只得派重兵守卫常安城门，却也无法阻挡凌厉的攻势。
地皇四年（公元23年）十月一日，起义军攻破了常安城东北的宣平门，此时只剩下王邑等一帮最忠实的党徒还在为王莽卖命，进行着无望的抵抗。十月一日，起义军进入皇宫，放火焚宫。十月三日，王莽见宫中无法保全，就逃到了渐台一个池水环绕的小岛进行最后的挣扎。最后，王莽党徒矢尽援绝，王邑父子、王巡等人，都死在了起义军的刀下。王莽一个人躲进了渐台上一间小房子里，有个叫杜吴的人冲进这间房子，一刀结果了王莽的性命。王莽死后，他的头被割下，人们互相投掷；舌头被人切下来生吃了；身体也被砍烂了。即使这样，也难解人们心头之恨。
一个辉煌一时、忙于改制的皇帝，就这样结束了传奇的一生。