书城医学血液科速查手册
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第4章 红细胞疾病(3)

(3)肾性贫血时患者因为EPO缺乏,患者可能会出现骨髓红系的增生不良以及外周血单纯红细胞减少的正细胞性贫血,此时患者往往有原发基础疾病(肾病、肾功能不全)的表现,对EPO治疗有较好的反应。

(4)其他各种贫血。

辅助检查

1.首要检查

(1)血常规:呈正细胞、正色素性贫血,网织红细胞明显减少或缺如,白细胞和血小板一般正常。

(2)骨髓细胞学:骨髓涂片显示红细胞系列各阶段均明显减少,粒细胞系列和巨核细胞系列各阶段在正常范围,无病态造血现象。

2.次要检查

(1)酸溶血试验和直接抗人球蛋白试验均阴性,血清总铁结合力和铁蛋白可以增加。

(2)自身抗体系列检查,除外自身免疫性疾病。

(3)骨髓活检,病理学检查。

(4)染色体检查,有助于和骨髓增生异常综合征进行鉴别。

(5)影像学检查,除外淋巴增殖性疾病,以及慢性获得性纯红细胞再生障碍性贫血合并胸腺瘤。

3.检查注意事项通过血常规、骨髓细胞学或病理学一般可以做出诊断。但是需要对本病可能并发的胸腺瘤提高警惕。

治疗要点

(一)治疗原则

停用可疑的药物,合并胸腺瘤者手术切除、免疫抑制剂治疗。

(二)具体治疗方法

1.基本治疗

(1)临床上考虑为药物相关性纯红细胞再生障碍性贫血的患者,应该立即停用一切可疑的药物。目前认为与纯红细胞再生障碍性贫血相关的药物包括异烟肼、氯霉素、硫唑嘌呤和甲基多巴等药物。

(2)对于伴有胸腺瘤的纯红细胞再生障碍性贫血,宜将胸腺切除,一些患者在胸腺瘤切除后疾病可以自行缓解。

2.药物治疗

(1)皮质激素:目前倾向于将皮质激素作为纯红细胞再生障碍性贫血的一线治疗方案。起始剂量一般为1mg/kg体重。

40%的患者可以获得缓解,一些患者可以获得永久性缓解。对于连续应用皮质激素4~6个月仍无效的,或疗效需要靠较大剂量激素来维持的,可以考虑其他免疫抑制剂。

(2)环孢素:本药可以获得约65%的缓解率,有些学者主张作为本病的一线治疗用药。需要根据血药浓度来调整药物的剂量,总疗程不宜短于3个月。用318.178cm药过程中需要注意肾损害、高血压等不良反应。

(3)抗淋巴细胞球蛋白与抗胸腺细胞球蛋白:可以获得50%的有效率。注意药物的不良反应,如发热、血清病反应和血小板减少等。

(4)细胞毒药物:主要包括环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物,可用于皮质激素治疗无效的患者,与激素联合应用可能获得更好的疗效。

需要注意本药的不良反应,如骨髓抑制以及长期用药的白血病、膀胱癌、不育等,所以在年轻患者不宜应用,尤其是不能长期应用。

(5)大剂量丙种球蛋白:主要是通过其免疫调节来发挥治疗作用,药物本身还具有抗感染的效应。

(6)促红细胞生成素:有报道大剂量的促红细胞生成素可以产生一过性疗效,使患者减少红细胞的输注。

(三)治疗注意事项

1.本病对治疗的反应同样比较慢,所以需要坚持用药。

2.注意长期用药的一些不良反应,尤其是药物的肝肾功能损害,需要定期监测肝肾功能,必要时调整治疗药物。

3.长期输血的患者,注意警惕铁沉积所导致的肝硬化、糖尿病和心功能不全。

4.对于胸腺瘤术后仍旧不能缓解的患者,加用激素或免疫抑制剂,有些患者可以获得缓解。

珠蛋白生成障碍性贫血

珠蛋白生成障碍性贫血又称地中海贫血,是由于血红蛋白的珠蛋白肽链合成障碍或速率降低,血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。由于珠蛋白基因畸变的多样性,本组疾病不仅有多种类型,而且临床表现不一,轻者终生无症状,重者胎死宫内或婴儿夭折,中间型则介于两者之间。

临床特点

1.主要表现

(1)α珠蛋白生成障碍性贫血:出生时即可贫血,临床表现为轻到中度的慢性贫血,伴有黄疸、肝脾大。继发感染、服用氧化剂药物可加重血红蛋白病(HbH)的不稳定性而促发溶血。合并妊娠可加重贫血。患者的发育一般不受影响,骨骼改变也不明显。

(2)纯合子(毬0)珠蛋白生成障碍性贫血:患儿出生时正常,出生数月后,HbF逐渐被HbA(α2毬2)替代,患儿出现贫血,呈进行性加重,可有发热、纳差、腹泻、黄疸、肝、脾逐渐肿大。3~4岁时,表现为生长发育迟缓,精神委靡,面无表情,体弱无力。骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄,导致患儿额部、顶部隆起,头颅增大,面颊隆起,鼻梁塌陷,上颌及牙齿前凸,形成特殊面容。患者发生下肢慢性溃疡。发病愈早,症状愈重。

(3)杂合子(毬+)珠蛋白生成障碍性贫血:此类患者又称静止型或微型毬珠蛋白生成障碍性贫血,因为大多数患者无贫血或其他症状,多在普查、家系调查或合并其他疾病进行检查时发现。查血可发现少数靶形红细胞、红细胞渗透脆性轻度降低、HbA2轻度增多。少数患者可有贫血,尤其当合并妊娠或继发感染时,表现为轻度至中度贫血,可出现黄疸、轻度脾大。

2.次要表现巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血。

易发生感染成为常见死亡原因。严重贫血者需长期反复输血,势必引起继发性血色病,导致心肌损害以及性幼稚症、甲状腺功能减低、肾上腺功能不全、糖尿病等内分泌功能障碍。心肌损害为另一常见死亡原因。

3.误诊分析

(1)α珠蛋白生成障碍性贫血:根据慢性溶血性贫血、红细胞内包涵体、血红蛋白电泳出现HbH带,可以诊断肯定。若能测定珠蛋白链合成比率,证实α/毬链合成比率为0.3~0.6,而非正常比率1.0,则可进一步确诊。近年来采用α珠蛋白基因探针杂交技术可准确地检测出α基因异常(--/-α),做出基因诊断。家系调查可发现患者父母分别为α(+)和α0珠蛋白生成障碍性贫血性状。

(2)纯合子(毬0)珠蛋白生成障碍性贫血:根据幼年发病、严重溶血性贫血、发育不良、肝脾大、特异骨骼X线征象、血红蛋白电泳示HbF>;30%等特点,临床诊断不难。家系调查、α与毬链合成比率测定及基因分析可进一步确诊。目前采用聚合酶链反应合并寡聚核苷酸探针杂交方法,或聚合酶链反应合并限制性内切酶酶切方法,进行基因分析和产前基因诊断。

(3)杂合子(毬+)珠蛋白生成障碍性贫血:患者父母中有一方为毬珠蛋白生成障碍性贫血,患者无临床症状或轻度贫血,红细胞大小不均或有靶形红细胞,渗透脆性降低,HbA2增高而HbF正常或轻度增多,符合上述表现者可诊断为杂合子(毬+)珠蛋白生成障碍性贫血。应特别注意本病与单纯缺铁性贫血鉴别。α/毬合成比率测定可进一步明确诊断。采用PCR结合寡聚核苷酸探针斑点杂交法,或PCR结合限制性内切酶酶切方法,可以作出基因诊断及产前基因诊断。

辅助检查

1.首要检查血红蛋白电泳可出现异常区带。

2.次要检查血红蛋白明显减少,红细胞中心浅染、形态不一,大小不均,有核红细胞显著增多,靶形红细胞增多和明显的溶血性贫血表现。

3.检查注意事项进一步确定诊断需做α、毬珠蛋白肽链合成比率和基因分析。父母可有遗传学异常。

特殊类型

珠蛋白生成障碍性贫血可有幼年型。

1.临床表现幼年发生溶血性贫血、肝脾大、骨骼改变。

2.辅助检查红细胞呈小细胞低色素性和形态异常,血红蛋白电泳出现异常条带或HbF异常增高,是本病的主要实验室常规检查发现。

3.诊断及分型根据家族遗传史、临床表现、血象和血红蛋白电泳,对重型和中间型珠蛋白生成障碍性贫血即可作出临床诊断。但要详细分型,或对少见类型、类型重叠、轻型或极轻型珠蛋白生成障碍性贫血作出诊断,则要运用遗传学、分子生物学方法检测,才能确定。

4.治疗由于本组疾病是遗传缺陷所致,故缺乏有效药物治疗,临床主要采用支持疗法。异基因造血干细胞移植是目前根治本病的唯一方法。

治疗要点

1.α珠蛋白生成障碍性贫血多数患者在病情稳定时不需要治疗,当贫血加重时,应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等),必要时静脉滴注浓缩红细胞。

对严重贫血及巨脾、脾功能亢进者,可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏场所,故手术效果较好。

2.纯合子(毬0)珠蛋白生成障碍性贫血主要治疗措施是静脉滴注红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果,而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原)相合骨髓供者、难以接受输血治疗的患者,可以施行异基因骨髓移植。诱导HbF合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段。

静脉滴注红细胞是治疗本病的主要措施,最好静脉滴注洗涤红细胞以避免输血反应。静脉滴注红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上,保证其身心发育基本正常,避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生,这是因为纠正贫血和组织缺氧后,从胃肠道吸收铁显著减少。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螯合剂,如去铁胺(去铁敏)肌内注射或静脉滴注,可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染,应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时,特别是发生脾功能亢进时,可行脾切除术,但手术至少应等至6~7岁后进行。

3.杂合子(毬+)珠蛋白生成障碍性贫血一般无需治疗,当有并发症加重贫血时,可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进,可考虑脾切除手术治疗。

异常血红蛋白综合征

国内诊断标准:

1.临床表现

(1)贫血、黄疸。

(2)肝脾大。

(3)发绀。

2.实验室检查

(1)pH8.6:TEB醋酸纤维膜电泳可见异常区带。

(2)血红蛋白:含量减少,网织红细胞增高。

(3)红细胞:大小不均,中心浅染区扩大,形态异常,有靶形红细胞。

3.遗传

(1)纯合子:父母均为杂合体。

(2)杂合子:父母之一为杂合体。

4.不同类型异常血红蛋白特性与功能检查(必须的诊断条件)(1)不稳定血红蛋白:栙热变性实验及异丙醇试验阳性;栚有变性珠蛋白小体。

(2)氧亲和力改变的血红蛋白:栙氧亲和力增高:氧解离曲线左移,红细胞增多;栚氧亲和力减低:氧亲和力曲线右移。

(3)血红蛋白M:栙有异常血红蛋白吸收光谱;栚高铁血红蛋白增高;栛除外先天性高铁血红蛋白增多症(DPNH-黄递酶缺乏)。

(4)镰状细胞贫血:栙镰变试验阳性;栚溶解度试验阳性。

(5)无临床表现型:仅有异常血红蛋白区带,无临床症状。

(6)潜隐性异常血红蛋白:栙聚丙烯酰胺凝胶电泳可见异常肽链;栚等电聚焦电泳可见异常区带;栛高效液相层析分离出异常血红蛋白。

5.其他有条件者可应用等电点聚焦电泳分析异常成分,做肽链分析及蛋白质化学结构分析。

6.新发现的异常血红蛋白必须作蛋白质化学结构分析或基因分析。

遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症(HS)是一种红细胞膜骨架蛋白异常引起的家族遗传性溶血性疾病。临床特点为程度不一的溶血性贫血和脾大,外周血中可见到小球形红细胞,红细胞渗透脆性增高,脾切除能显著改善症状。

临床特点

1.主要表现遗传性球形红细胞增多症患者在任何年龄均可发病,临床表现轻重不一,主要涉及贫血、黄疸和脾大的表现。

根据不同临床表现,可分为四型。

(1)典型HS:主要为幼年发病,轻度贫血,间歇性黄疸,脾大和明显的家族史。

(2)轻型HS:临床症状轻微,常无贫血,血清胆红素和网织红细胞计数轻度增高,外周血球形红细胞少见。

(3)无症状携带者:临床无溶血征象,但红细胞渗透脆性可增高,有HS的基因病变,后代可发生HS。

(4)重型HS:多见于常染色体隐性遗传,严重溶血可危及生命,需要定期输血,脾切除可部分缓解溶血,一般有血影蛋白和锚蛋白的严重缺乏。

2.次要表现大多数HS在其疾病过程中可发生各种造血危象,加重贫血。

(1)溶血危象:最常见,病程呈自限性,一般发生于各种感染所致的单核-巨噬细胞系统功能一过性增强。

(2)再生障碍性贫血危象:少见,症状可危及生命,常需要输血。临床特征为骨髓红系增生低下,网织红细胞计数降低,一般为微小病毒B19感染所致。

(3)巨幼红细胞性贫血危象:当饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加,如反复溶血、妊娠等而没有及时补充时,可出现巨幼红细胞性贫血。

(4)胆囊结石:超过一半的HS患者有胆红素性胆囊结石症,10~30岁之间发病率最高。

(5)其他:少见的并发症为下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎和痛风,脾切除后可痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。

3.误诊分析

(1)避免漏诊:典型病例具有脾大、黄疸、贫血、球形红细胞增多与红细胞渗透性脆性增加,有明确的家族史,诊断即可确立。少数HS需要详细的家系调查或切脾后有效才能确立诊断。极少数HS的诊断需借助红细胞膜蛋白或基因分析。

(2)避免误诊:虽然外周血出现小球形红细胞和红细胞渗透脆性增高是HS的两大特征,但数量不等的小球形红细胞也可见于其他疾病。一般而言,HS外周血仅有小球形红细胞,其他形态异常的细胞少见,且球形细胞形态大小比较均匀一致,而其他溶血性疾病外周血除见到少量球形细胞之外,常能见到其他形态异常的细胞,且球形细胞大小不一。自身免疫性溶血性贫血尤其是抗球蛋白试验阴性者与HS鉴别较为困难。反复的抗球蛋白试验和对肾上腺皮质激素的治疗反应有助于两者的鉴别,必要时可做红细胞膜蛋白的分析和其他检查。

辅助检查

1.首要检查

(1)血常规:血红蛋白和红细胞正常或轻度减低,白细胞和血小板正常。最高可达92%,一般为5%~20%。发生再生障碍性贫血危象时,外周血三系均减少,网织红细胞计数降低。

(2)红细胞形态:红细胞体积小,染色深、中心淡染区消失,数量可从1%~2%到60%~70%,大多在10%以上(正常人低于5%)。

(3)红细胞渗透脆性试验:是测定红细胞在低渗盐水溶液内的抵抗能力,主要受红细胞表面积和体积比值的影响。正常人开始溶血0.42%~0.46%,完全溶血0.28%~0.32%。本症多于0.50%~0.75%开始溶血,0.40%完全溶血。如开始溶血在0.50%以下,但高于对照值0.08%以上也有诊断意义。如常温下实验结果正常,经24小时温育后渗透脆性增加,开始溶血浓度较正常人对照高出0.08%以上,也可认为有诊断意义。

2.次要检查具备溶血性贫血的实验室检查特点。