不久，吴三桂先是高中武举，后被太监高起潜收为义子，又得辽东巡抚方一藻、蓟辽总督洪承畴器重，一路仕途坦荡。崇祯五年（1632年），年仅二十岁的吴三桂被任命为游击将军。崇祯八年（1635年），吴三桂官至前锋副将。崇祯十二年（1639年），在洪承畴的举荐下，二十八岁吴三桂升任宁远总兵。
崇祯十四年，关外清军节节胜利，松锦之战明军惨败，洪承畴、祖大寿等大将都投降了后金，仅剩吴三桂在宁远、山海关一带苦撑，这也为其加官晋爵赢得了筹码。崇祯十六年，三十二岁的吴三桂被破格擢升为辽东提督，总领关外事务。崇祯皇帝召其全家进京，更授予吴襄京营提督，赐宴武英殿。而这次北京之行公干也使吴三桂抱得了美人归。
在北京城里，手握重兵的吴三桂俨然是炙手可热的政治明星，朝野瞩目的红人，达官贵人争相与之结交，田弘遇自然也不例外。在田府的宴席上，国丈府歌姬的风采令吴三桂眼界大开，彼时千娇百媚的陈圆圆也在献舞的行列，甜润的歌喉、蹁跹的舞姿牢牢锁定了吴提督的视线。
推杯换盏之间，田弘遇谈及流寇猖獗：将若何？”吴三桂当即表示：
“寇至，“能以圆圆见赠，吾当保公家先于保国也！”为全家性命计，田弘遇当即忍痛割爱，以红粉佳人相赠。
然而，新婚宴尔的喜悦并没有持续多久，关外战事趋紧，崇祯皇帝再三催促吴三桂火速出关驻守。因军中不能随带姬妾，留守京城的吴父担心儿子携姬妾出关恐遭同行搬弄是非而招致皇帝怪罪，于是劝说其将陈圆圆留在京城府邸。如此一来，这对如胶似漆的新人也就不得不忍痛偏各一方。
冲冠一怒为红颜
吴三桂别了爱姬，率部奔赴山海关，此时关外已经是后金的天下，满洲铁骑在广袤的东北平原纵横驰骋。
其时，吴三桂的恩师洪承畴、舅舅祖大寿以及众多兄弟、同僚像吴三凤、祖可法、张存仁等均已降清。镇守宁远的吴三桂自然成了关键人物，皇太极向其展开了强大的招降攻势，不仅亲自写信招降，还令祖大寿等人致书相劝，许诺如果率众投降，“定有分茅裂土之封”。
然而，吴三桂的态度却比较暧昧，今天我们已无法知晓他到底打的是怎样的小九九，或许乱世之中但求自保，贸然行动总无益处。但历史的进程总是无法让人事先演习，数月之间，天翻地覆，时局转得比万花筒快。
崇祯十六年（1643年）十一月，李自成率大军一举攻克了西安，建立了大顺政权，改元永昌。次年二月，义军迅速渡过黄河，进军山西，先攻下汾州，然后循河曲、静乐，直取太原。接着又挥师北上，攻克忻州、代州，然后挥师向东。崇祯十七年三月初一，大同失守，李自成的起义军由柳沟向居庸关逼近，眼看就要兵临城下，北京危在旦夕。仓皇之中，崇祯皇帝顾不了宁远兵家咽喉要塞之地的屏障作用，紧急加封吴三桂为平西伯，令其率部千里勤王。
吴三桂整饬部队后进京勤王，却一起带上了宁远几十万的百姓，这么庞大的队伍自然只能龟速前进。虽是冷兵器时代，但战场容不得观望逗留，时间就是生命。三月十九日，吴三桂兵至玉田，前方即传来李自成攻克北京和崇祯皇帝自缢于煤山（今景山）的消息。进退维谷之间，吴三桂只得退守山海关，并不断派人潜入北京打听消息。
崇祯十七年三月二十九日，李自成在紫禁城即帝位。进入北京城之前，他曾同大顺军约法三章：“军人入城，有敢伤人者，斩以为令。”进城当天又张榜：大军进城秋毫无犯，敢有抢掠百姓财物的，立即处死！百姓欢呼雀跃，以为迎来明君，随即恢复正常生活秩序。可事实证明，李自成不如朱元璋，他并不具备一个封建改朝换代者的眼光和胸襟，自己率先笑纳了崇祯的三千粉黛，坐拥声色美姬不亦乐乎。上梁不正下梁歪，仅仅数天，大顺官兵就被胜利冲昏头脑，贪婪的本性暴露无遗，急不可耐地“追赃助饷”，烧杀抢掠，骚扰百姓，之前的约法三章成为一纸空文。不少故明官员被抄得倾家荡产，有的化装潜逃，有的则在投降后复萌叛志，一时间北京城人心惶惶、乌烟瘴气。吴三桂府邸也没能在抄家浪潮中幸免，悍将刘宗敏更从吴府抢来天下第一美女陈圆圆。吴襄随即修书飞报吴三桂。
李自成原本有意争取吴三桂，曾派使臣携带四万两白银前往山海关犒赏已经十四个月没有军饷的吴三桂大军，并许以封侯之赏。在满清与李自成之间，吴三桂虽一直在犹疑徘徊，但天平却是倾向于归顺李自成。据时人记载，吴三桂本已经把山海关交给唐通带领的大顺农民军，踏上西进之路。在听闻探马来报总后府被闯将刘宗敏抄了，老太爷及家中三十余口尽被刘宗敏关押后，吴三桂还自我安慰“吾至当自还（家产）也”，“李害父陷于不知，不必仇”，“吾至当即释（吴襄）也”。不久吴襄的家书到了，得知陈圆圆为刘宗敏霸占后，吴三桂怒发冲冠，“大丈夫不能自保其室何生为？ ”“时方食，抵几于地，须发奋张”，硬是把吃饭的桌子劈成了两半。吴梅村更在《圆圆曲》中称“恸哭六军俱缟素，冲冠一怒为红颜。 ”
恼羞成怒的吴三桂愤然率军直扑山海关，向唐通所部发动突然袭击。唐通等人还未反应过来，即被吴三桂“袭其守关兵殆尽，贼帅负伤遁归”，山海关重新为吴所占领。
与李自成撕破了脸，吴三桂当然清楚大战在所难免，但就当时的势力而言，他很难与李自成抗衡。通过祖大寿的疏通，吴三桂写信向多尔衮借兵，乞求清军“直入中协、西协，三桂自率所部，合兵以抵部门”，并许以事后“裂地以酬”。吴三桂最初的盘算是借清军之力剿灭李自成，再拥立崇祯第三子朱慈炯继位。然摸清了吴三桂的实情之后，多尔衮改变了初衷，要求吴三桂必须剃发以降方出兵相助。与大顺军交战在即，别无选择的吴三桂果然亲往清营，剃发跪拜。而山海关一开，清军长驱直入，形势已不容他掌控，借清兵复明自然无望。
在清军和吴三桂的双面夹击之下，大顺军节节败退。李自成为挽回局势，曾意图重新拉拢吴三桂，特地设宴款待吴襄，并让吴襄写信劝说吴三桂投降。但为时已晚，李自成遂将吴襄及其家中三十八口全部杀害，吴襄首级还被悬挂于城楼示众，却唯独放过了陈圆圆。这点也令人百思不得其解。据传言，自知身临险境的陈圆圆为求自保曾警告李自成：“妾身若随大王西行，只怕吴将军为了妾身而穷追不舍；不如将妾身留在京师，还可作为缓兵之计！”这才逃过一劫。
顺治二年（1645年）二月，仅仅当了四十二天皇帝的李自成率大顺军败逃，进入湖北、湖南一带，自此下落不明，有的说出家了，有的说病死，有的说被杀，总之成了不解之谜。
背负杀父之仇、夺妻之恨的吴三桂并不知道陈圆圆留在京城，一路追杀李自成残部至山西绛州，后得知部将在京城搜寻到陈圆圆，才停兵绛州，火速派人前去接陈夫人来绛州相会。陈圆圆来到绛州时，吴三桂命手下的人在大营前搭起了五彩楼牌，旌旗萧鼓整整排列了三十里地，吴三桂穿着整齐的戎装亲自骑马出迎，其仪式之隆重决不亚于迎接圣驾降临。
这一场倾城之恋让历史记住了陈圆圆，自此红颜祸水之论又多了一个佐证。其实她也不过是一弱女子，在政治变革的洪流中根本身不由己，从一开始为求自保到后来根本是被裹挟着前进。因此说陈圆圆改变了历史是不够确切的，她不过是一个助推者，让历史的进程加快而已。没有陈圆圆，积弊日深的大明也是要亡的，快与慢罢了；没有陈圆圆，吴三桂即使投靠李自成，但按照大顺军的做法，李自成也不一定能坐得稳江山，清军入关也只是时间问题。
古佛青灯度华年
顺治八年，吴三桂远征四川，先后攻克重庆、成都等重镇。巴蜀之地渐渐安定。
顺治十四年，吴三桂南征云贵，攻打南明最后一个政权桂王永历政权。
顺治十六年攻下云南后，清廷即受封其为“平西王”，委其开藩设府，镇守云南，总管军民事务，“假以便宜，不复中制，用人，吏、兵二部不得掣肘；用财，户部不得稽迟”。其长子吴应熊被招为皇太极的第十四女和硕公主的驸马，称“和硕额驸”，加少保兼太子太保，长留在北京。
顺治十八年，吴三桂屯兵缅甸边境，迫使缅甸王交出永历帝。康熙元年（1662年），吴三桂命人勒死了囚于昆明篦子坡头金蝉寺的永历帝父子，并借此晋爵亲王，兼辖贵州。自此，吴三桂正式雄霸大西南。