这次斗争关系到大清江山的安危，康熙充分发挥了自己的智慧，赢得了战争的胜利。
冒险撤藩
所谓“三藩”：是指顺治年间清廷派驻云南、广东和福建三地的平西王吴三桂、平南王尚可喜、靖南王耿继茂（后由其子耿精忠袭爵）。三藩之中，吴三桂势力最大，他十分骄横，不但掌握地方兵权，还控制财政，自派官吏，不把清朝廷放在眼里，直接威协到清朝的统治。为此，康熙不得不考虑撒藩的问题。
康熙皇帝在正式撤藩之前，康熙已开始逐步削减“三藩”权势，限制其不法行为。而三藩对此也有察觉，吴三桂和耿精忠（耿继茂之子，已经袭爵位）于康熙十二年（公元1673年）七月假意奏请上交藩王印信，以试探朝廷的意向。康熙立刻召集会议研究撤藩。大臣们有两种意见：一种主张不撤藩；另一种认为应该撤藩，反对撒藩的意见占了上风。康熙却认为，三藩手握重兵，财政自成体系，特别是吴三桂拥兵自重，若不早除，必酿成后患无穷。所以综合各方面因素考虑，康熙决定撤藩，并将三藩全部撤往山海关外。
吴三桂发动叛乱
吴三桂接到撤藩谕令，大大出乎他的预料。他自认为劳苦功高，而且又有军队，上这个折子本来就是试探康熙的口气，心里认为康熙必然不会同意。不料康熙这个年轻的皇帝却决意撤藩，连一点回旋的余地都没有。他几十年苦心经营的一切将付诸流水，无论如何也不甘心，于是决意造反。
康熙十二年，吴三桂命令麾下官兵蓄发易服，发动叛乱。
吴三桂举兵叛乱后，闽、粤两藩也蠢蠢欲动，各地的吴氏党羽纷纷响应，各地告急文书频频传至北京。
康熙分析局势后认为：吴三桂是三藩的首领，消灭了吴三桂，其余乱党不攻自破。因此他采取了分化诱降、各个击破的方针。他先召回闽粤撤藩使；对耿、尚两藩暂行安抚，拆散他们与吴三挂的联盟；而对吴三桂采取重点打击的战略。康熙先派都统巴尔布等率三千精骑由荆州驰驻常德；都统珠满率兵三千由武昌进驻岳州，扼住湖广的咽喉要道；西安将军瓦尔喀率骑兵赴四川，形成了对吴三桂的包围。都督尼雅翰、赫叶、席布根特等率兵分往西安、汉中、安庆、兖州、郧阳、汝宁、南昌等要地，以保关中和中原后方的安全，诸路兵马均听从宁南靖寇大将军勒尔锦节制。第二年又特派刑部尚书莫洛进驻西安，会同将军、总督商议，便宜行事，巡抚、提督以下地方文武悉听节制。
长期的拉锯战
战争初期，吴军气势汹汹，一些清军将领贪生怕死，长沙、岳州、衡州等要地先后失陷，吴军直抵湖北、四川。迫使瓦尔喀退守广元，勒尔锦和珠满困守荆州、武昌，都无力反击。吴三桂一面猛攻川楚，一面通过西藏的达赖喇嘛致书康熙，要求划江而治，被康熙断然拒绝。吴三桂和议不成，兵分两路：一路由他亲自挂帅，从长沙进江西，连续攻克30多座城池；另一路由悍将王屏藩督率，由四川进陕西，接应吴三桂养子王辅臣的叛军，攻克平凉、兰州、延安、绥德等地。一时间京师人心震动，吴三桂气焰嚣张，扬言进攻北京。
王辅臣本来是忠于康熙的，他的叛变使得形势骤然紧张起来。为了应对恶化的局面，康熙传谕总督哈占，要他保护好王辅臣的妻儿家产，又派王辅臣儿子王继贞携诏前往劝说，表示“往事一概不究”，只要及时回头，便可官复原职。六月，王辅臣兵败投降，王屏藩部也节节败退，逃回四川，陕甘全境告平。
两线战场传来捷报的同时，清军与吴军在湘、鄂、赣一带进行长期的拉锯战。康熙十七年（公元1678年），清军平定闽粤，耿精忠、尚之信先后投降，湘鄂一带吴军已成孤军。吴三桂怕部下解体，赶忙在衡阳草草修建了庐舍当宫殿。三月二十八日，吴三桂即位称帝，国号为“大周”。此举使他的政治处境更加不利，前线清军攻势日益猛烈。这年八月，吴三桂急病交加，死在衡州。
八年的内战
吴三桂死后，“皇太孙”吴世瑶即位，这时的吴军已兵无斗志，一路溃退云贵。为了加快平叛进程，康熙下令：协从叛乱，缴械投降者，宽大处理，反正立功者，将功折罪，论功行赏。这项决定从政治上瓦解了叛军士气，除少数顽固分子坚持与清军决战以外，大多数叛军接战即降。短短一年多的时间，湖北、湖南、四川等地很快落入清军之手。康熙二十年（公元1681年）吴氏叛军彻底被平灭。
康熙从开始削藩直到吴三桂败亡，历时八年。在这场平叛战争中，康熙显示出超凡的政治远见和军事指挥才华。他坚持擒贼先擒王的战略，始终把矛头指向吴三桂，对耿、尚二藩实行剿抚兼施的政策，分化瓦解三藩联盟，各个击破。这次关系大清江山安危的斗争，康熙赢得了战争的胜利。