内皮素：内皮素(endothelin，ET)，在高血压的发病及并发症的病理生理过程中起重要作用。内皮素是日本学者Yenagcssana等于1988年分离、纯化并命名的由21个氨基酸组成的具有强烈缩血管活性的多肽，是目前所知体内最强的缩血管物质。原发性高血压患者血浆内皮素水平较正常对照组增加2—4倍，血压越高，内皮素的水平越高，尤其是高血压合并脑卒中、肾功能不全的患者，血浆内皮素的水平可比正常人升高4～10倍。血浆内皮素高的高血压病患者，器官并发症的患病率明显升高。在肾性高血压、妊高征的孕妇血浆中，ET均明显高于对照组。内皮素具有广泛的生物学效应，可能通过多种作用机制参与高血压的发生发展过程。①内皮素可直接收缩血管、增加血管外周阻力。内皮素可以引起主动脉、股动脉、肾动脉、肠系膜动脉、脑血管和冠状动脉强烈而持续性收缩，其收缩血管的效应比去甲肾上腺素强1000倍；②内皮素具有正性心肌收缩力的作用，作用强而持久，高浓度的内皮素可引起心肌挛缩；③ET可以明显降低钠、水排出，促进水钠潴留，其原因可能是促进肾血管阻力升高，肾血流量减少所致；④ET可以促进RAAS、NE分泌，并与神经肽呈正相关，促进高血压的发展；⑤ET也有中枢升压效应，促进交感神经儿茶酚胺和加压素的释放，引起血；压持续升高；⑥内皮素是一种强大的促血管平滑肌细胞增殖剂；⑦内皮素可以提高中枢及周围交感神经活性，促进血压升高。
神经肽Y：神经肽Y(NPY)是一种含有30个氨基酸的多肽，广泛分布于中枢神经系统和外周多种组织器官。在中枢可以抑制呼吸，调节血压，调节下丘脑激素的合成和释放，在外周器官参与对心血管、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖等组织器官的功能调节。NPY致高血压的机制主要在以下几个方面。①NPY受体介导的直接收缩血管的作用，离体动脉灌注NPY可以产生强有力的、长时间的收缩血管的作用，这种作用强弱与血管的种类、种属不同有很大差别，缩动脉作用强于缩静脉，对小动脉的作用强于大动脉，这可能与受体分布有关。②NPY增强缩血管物质的作用，目前已知的有：受体激动剂，组胺，ATⅡ，5-羟色胺，内皮素，前列腺素F2a，去甲肾上腺素，使这些物质产生的剂量依赖性曲线明显左移，具体机制尚不清楚。③NPY减弱舒血管物质的作用，能抑制腺苷、****胆碱等介质的血管作用，可能是直接作用于血管平滑肌细胞，与抑制Na+、K+泵有关。④促进血管平滑肌增殖，实验证实NPY提高细胞内Caz+浓度，激活蛋白激酶C，进而促进mRNA的表达所致。⑤NPY在中枢的多个部位都可产生升压作用。
肾上腺体质素：肾上腺髓质素(ADM)广泛存在于机体各种组织中，有强大的扩血管、利钠、利尿作用以及其他生物活性，对高血压、心血管疾病的发生发展有重要意义。原发性高血压时，血浆的ADM含量升高且与疾病的严重程度有关。单纯性高血压时增加26%，进展期高血压合并靶器官损害时增加45%，严重高血压时ADM减少，可能是心、脑血管急性事件发生的原因之一。许多研究一致认为，高血压合并心肌肥厚和肾衰与ADM水平显著相关。心室压力超负荷时ADM表达量增加，推测ADM代偿性表达增加可能有反馈抑制心肌肥厚的作用。肾脏可能是ADM代谢和排泄的主要场所，肾功能减退可造成体内ADM的蓄积。ADM在原发性高血压的发病中起什么作用还不清楚，但ADM作为内源舒张血管物质，在高血压时反馈性地表达上调，以发挥对血压进一步升高的拮抗作用，提出对高血压的治疗有潜在的价值。
其他细胞因子：众多的细胞因子，如白介素，多肽生长因子，如PDGF，TGF-p和TGF工，黏附因子，基质降解酶等对高血压的发生和发展，成为高血压研究的新焦点，它们对高血压的影响主要有参与高血压的发病，介导心血管并发症及肾脏损害，参与血管平滑肌细胞增生，促进动脉硬化，导致高血压的血管重塑，诱发血栓形成等。
2.原发性高血压肾损害的病理生理
(1)非血流动力学因素：主要是血管活性物质、生长因子和细胞因子在肾脏损害进展中的作用。各种血管活性因子或细胞因子以自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine)和细胞内分泌(intercrine)的形式参与了许多肾脏疾病的发生、发展，直至终末期肾衰。
RAAS系统中ANG、ANGⅡ及其受体均可在此过程中发挥作用。ANGⅡ是RAAS系统中最主要的物质，就其病理生理意义而言，在心、肾、血管壁等局部，ANGⅡ的作用更大，ANGⅡ在肾内的浓度是循环中水平的1000倍以上，ANGⅡ水平的提高可以导致其他因子表达的上调，包括转移生长因子-β(TGF-β1)，肿瘤坏死因子(TNF-α)，骨桥素(osteopintin)、血管-细胞黏附分子-1(VCAM-1)和核因子-kB(NF-kB)等。ANGⅡ存在两种高亲和力受体(AT1、AT2)，ANGⅡ激动AT1受体，表现为血管收缩、增殖和激活成纤维细胞，激动AT2受体则产生血管扩张、抗增殖和诱导凋亡等效应。可以说，ANGⅡ的损伤效应是通过AT1来完成的。最近的研究证实，ANGⅡ的ATl受体介导血管平滑肌细胞增生.提高促硬化或纤维化因子如血小板由来生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)的高表达，此外还有胰岛素样生长因子(1GF)等，这些因子的异常表达，促进细胞增生和纤维化。
(2)血流动力学因素：肾小球高血压与肾脏的不正常生长及进行性肾脏病有关。高血压加速肾脏疾病的进展，这已经为临床所证实。可以说高血压是肾脏病的促进因素。在高血压与肾脏病的进展关系方面，系统高血压和肾小球高血压是不同的。5/6肾切除的残余肾大鼠模型表现为进行性高血压、肾小球高血压、蛋白尿和局灶-节段性肾小球硬化，这种病理生理改变酷似人类肾脏病的进行性损伤。Anderson的研究表明肾小球肥大(平均肾小球面积)、肾小球硬化指数与单个肾小球滤过率(SNGFR)、肾小球内压是相对应的。另一方面，使用能够降低肾小球内压的ACEI类药物能够延缓这种进行性肾损害。
目前阶段，由于不能证实整个肾脏硬化与肾小球血流动力学改变的相关性，故认为，非血流动力学因素可能存在，故现在一般认为，肾小球高血压在一定程度上参与了肾脏的进行性病变。
(3)肾小球疾病与高血压：肾小球肾炎患者常伴有高血压，其发病的病理生理主要有，肾脏GFR下降、容量负荷扩张，某些严重肾炎还与小血管损害有关。
在急性肾小球疾病中，肾实质性高血压的发生主要与容量扩张导致的继发性改变有关。病变时肾实质的急性弥漫性炎症导致肾小球滤过率迅速下降，造成体内钠滤过骤然减少，由于肾小管重吸收钠功能仍正常，因此导致球一管平衡失衡，体内钠、水潴留，血浆及细胞外液容量明显增多，血容量和心排血量增加，但外周血管阻力可维持正常或仅轻度增加，从而表现为容量性高血压。通常在患者的病情改善后可恢复。
(4)急慢性肾功能衰竭与高血压：①急性肾功能衰竭。高血压主要是容量负荷过大所致。高血容量和高血压是合并心功能不全的重要原因。②慢性肾功能衰竭。不同原发病所致的慢性肾衰高血压的发生率不同，肾衰的不同阶段高血压的发生率不同。慢性肾衰的病理生理较为复杂。
临床表现
原发性高血压所致的良性肾小球硬化症与高血压的严重程度、持续时间密切相关。高血压可以分为良性高血压和恶性高血压两类，其造成的肾脏病变也各具有特征。原发性高血压造成良性肾小动脉硬化与恶性肾小动脉硬化两类不同的病情。我国临床所见的原发性高血压肾损害主要为良性肾小动脉肾硬化了也称之为高血压肾损害。由其引起的ESRD，如今在发达国家仅次于糖尿病，位居第二位。
(一)良性肾小球硬化症
1.病史有确切和持续的高血压病史，病程往往在10年以上，年龄越大患病率越高。良性肾小动脉硬化的发生与高血压的程度和持续时间呈正相奖。一般原发性高血压持续5～10年后，可出现轻至中度肾小动脉硬化，逐渐出现肾小管及功能改变，可伴有高血压的其他脏器损害，如左心室肥厚、眼底血管病变等。
2.临床症状突出表现为肾小管间质损害，如夜尿增多、尿渗透压降低、尿浓缩功能减退，部分病人可表现为蛋白尿及少量红细胞，少数表现为血清肌酐升高。
肾损害的确定：所有慢性肾脏病危险增加的病人均需要测量血清肌酐，估计肾小球滤过率、留晨尿或随意尿测定白蛋白/肌酐或蛋白/肌酐和检查尿沉渣。
肾小球滤过率的估计，有条件者可以考虑放射核素GFR测定，如有肾功能损害，可以每年1次。除此外还可以使用如下方法：Cockcroft-Gault计算的GFR与放射核素测定有最好的相关性，其次是血清cystatinC，而后是血清肌酐，最后是内生肌酐清除率。由于老年人肌肉组织萎缩，影响了血清肌酐的水平，所以可采用临床常用的内生肌酐清除率和以血肌酐水平来诊断老年人CKD敏感性下降。
3.肾脏B超检查肾脏缩小或两肾大小不一，表面呈颗粒状凹凸不平。
4.肾活检呈现以肾小动脉硬化为主的病理改变原发性高血压的早期仅有全身细小动脉痉挛，无明显的病理形态学变化。高血压持续发展多年以后，全身细、小动脉内皮损伤、瘢痕形成、平滑肌细胞增殖、小动脉壁弹力纤维增生、血管内膜玻璃样变、中层肥厚、管腔狭窄、血管硬化；持续的高血压还可导致中动脉和下动脉内膜脂质沉积，形成动脉粥样硬化。全身细、小动脉硬化使许多脏器血液供应减少，而出现许多病理变化，主要靶器官是心、脑、肾。
(1)血管损害：良性高血压持续5～10年出现肾小动脉硬化，主要侵犯肾小球前的肾小动脉。两种肾小动脉病变造成动脉管腔狭窄，肾供血减少，肾脏缺血，从而继发肾小球、肾小管及肾间质损害。①入球小动脉玻璃样变：光镜检查可见入球小动脉管壁上有均匀嗜酸性玻璃样物质沉积，管壁增厚，管腔狭窄；电镜检查可见玻璃样物质先沉积在内皮下，然后扩展至整个血管壁，其间含脂质，血管平滑肌细胞萎缩，血管基膜不规则增厚；免疫荧光可见玻璃样物质含有免疫球蛋白及补体成分。②小叶间动脉及弓形动脉肌内膜增厚：由于平滑肌肥大和增生造成肌层肥厚；肌内膜细胞(肌纤维母细胞)增生及细胞外基质沉积造成内弹力层断裂、分层。
(2)肾实质损害：①肾小球损害。肾小球缺血时，先出现毛细血管丛塌陷及基膜皱缩，继而肾小球节段硬化甚至球性硬化。②肾小管损害。肾小管缺血后出现萎缩及基膜增厚，并伴随肾间质灶状单核细胞浸润及纤维化。③缺血造成肾单位丢失，健存的肾单位呈代偿性肥大，此时健存肾小球处于“三高”状态，即球内高压、高灌注及高滤过。这种血流动力学变化又促进肾小球硬化，最后形成肾萎缩。
此外，大动脉粥样硬化可以出现主动脉夹层动脉瘤。
(二)恶性肾小动脉硬化症
1.早期症状头痛、视物模糊、心衰及神经系统症状如：抽搐、神志障碍、昏迷。
2.肾功能恶化血肌酐迅速升高、肉眼血尿或镜下血尿、蛋白尿，病情发展迅速，可出现少尿或无尿。
3.肾脏病理血管发生纤维素样坏死和内膜增生，是恶性高血压的特点。；恶性高血压时，在肾脏入球动脉至弓形动脉中层平滑肌细胞坏死，纤维素样物质沉积，管壁变厚，管腔狭窄。电镜检查，可见管壁上大块电子致密物，内含纤维素；免疫荧光检查，可见到管壁内纤维蛋白、IgM及补体等沉积。随病情进展，管壁中纤维素及坏死组织均被胶原取代，管壁明显增厚、纤维化，肾实质及受累的肾小球(一般不超过肾小球总数的1/3)出现节段性纤维素性坏死，球囊粘连，很快导致肾小球硬化并继发肾小管萎缩及肾间质纤维化。肌内膜增生导致肾功能逐渐减退，而纤维素样坏死会使肾功能迅速恶化。
鉴别诊断
原发性高血压肾损害与肾实质性高血压鉴别原发性高血压肾损害必须排除原发性肾脏病伴有高血压的病例。原发性高血压引起的肾脏损害与原发性肾脏病引起的高血压在临床上有时很难鉴别。
(一)诊断
最新欧洲高血压指南中认为根据现有的证据，建议所有高血压患者的血压(收缩压和舒张压)均应严格控制在140/90mmHg以下，意味着老年高血压诊断标准与一般人相同，即血压≥140/90mmHg。
如有下列临床表现可以诊断为慢性肾脏病：①肾损害≥3个月，肾脏结构或功能异常，伴或不伴GFR降低，表现为：病理学异常、肾损害指标，包括血或尿成分异常，或影像学检查异常；②GFR<；60ml/(min/1.73m2)≥3个月，有或无肾损害。
(二)鉴别诊断