嘉靖十五年四月，吉囊拥十万余众屯贺兰山后，分兵扰凉州，又扰庄浪，先后被守军副总兵王辅、总兵姜奭击败。同年秋冬再犯延绥、大同，入扰宣府边塞。
嘉靖十五年五月，世宗敕廷臣以禁中元时所建大善佛殿所在之地建皇太后宫。同月十一日，命郭勋、李时、夏言等入视殿址。尚书夏言请有司将佛骨等埋于中野，以杜愚民之惑。世宗令予以烧毁。于是毁金银佛像一百六十九座，头牙骨等一万三千余斤。
贵州平浪苗人王阿向先世为土官，为王仲武先人所夺。至阿向，遂与仲武争印相杀。总兵杨仁、巡抚陈克宅剿平，斩王阿向，以其地属都匀府，改名灭苗镇。仲武招集诸苗，科索不已，诸苗怨恨，遂推阿向属下平浪苗人王聪、王佑为主起事。嘉靖十五年五月，巡按杨春芳遣参将李宗祐前往抚谕，王聪遂攻夺凯口囤，擒李宗佑，声言乞还土田、官印乃释宗佑。杨春芳上告，诏调官军三万人围剿。王聪所据凯口囤绝险，要害处置弩楼，叠石为防，围攻三月不克。后调宣慰安万铨合剿，攻破诸寨，王聪等皆被获伏诛。官军前后斩杀二百六十余人，降抚苗塞一百五十余所。男妇二万余口。
嘉靖十五年十月初八日，京师潞县、通州又发地震，居民房屋、城垣多塌，压伤人命。井径震声如雷，越三日复震，八日又大震。顺天府香河、霸州、文安、大城。永平府，万全都司各卫所。保定府新城。真定府武强、井径、赞皇、临城、商邑、柏乡、隆平。顺德府巨鹿、平乡。广平府成安，俱地震，有声如雷。山东省乐陵，起西北至东南，声如雷。
嘉靖十五年十月六日，皇次子载壑生，当颁诏安南。时安南黎氏、莫氏内乱，二十余年不来朝贡。礼部尚书夏言、兵部尚书张瓒建言，莫登庸弑逆当讨，嘉靖帝命廷议。
同年闰十二月初一，户部左侍郎唐胄上疏，力谏不可用兵，谓“帝王之于荒服，当以不治治之，自安南内乱，两广遂少边警，不必疲敝中国之力，而为黎氏复仇”。嘉靖帝命再议。
这一年，嘉靖帝更加痴迷于道术，竟然任道士邵元节为礼部尚书。
后夏言入阁，多次进谏，方令严嵩继任礼部尚书。
嘉靖十六年二月，安南国世孙黎宁遣使至京师告变，备陈莫登庸篡位柄国，乞明廷兴问罪之师。四月，命礼、兵二部会廷臣集议，嘉靖帝决计讨之，遂起右都御史毛伯温参赞军务，督军征讨。
但是朝议拖延缓慢，一直无定策，故未立即出师。
嘉靖十六年六月，吉囊再次入寇宣府，指挥赵镗战死。秋八月，吉囊四万余骑复入。
嘉靖十七年六月，嘉靖帝命礼部议其生父兴献帝称宗祔庙之礼，集文武大臣于东阁。礼部尚书严嵩及群臣所议不合帝意，帝大不悦，遂著《明堂或问》以难严嵩，严嵩惶惧，尽改前说，条画礼仪甚备。
嘉靖又谕严嵩道：“太宗靖难，功与开创同，当称祖以别之。”严嵩遂上疏阐发帝意，提出“古者父子异昭穆，兄弟同世次。”故殷有四君一世而同庙，晋则十一室而六世，唐则十一室而九世。宋太祖、太宗同居昭位，前事可据，今“皇考亲孝宗弟，臣谓宜奉皇考于孝宗之庙。”并说：“古礼，宗无定数；祖非有功者不得称。我文皇定鼎持危，功莫大焉，尊称为祖，圣见允宜。”严嵩奏出，群臣无敢异议。
九月十一日，世宗谕礼臣曰：“献皇帝躬备大德，延及朕躬，宜荐宗称。”于是改太宗庙号为“成祖”，尊献皇帝庙号为“睿宗”，并奉睿宗主谥太庙。复配享上帝于玄极宝殿，奉睿宗配享。
此次，严嵩皇宠日益深厚。
嘉靖十七年六月，吉囊入犯宣府，都指挥周冕战死。八月，又犯河西，总督刘天和击退之。十二月，入犯深井堡，大肆杀掠。
复设云南、两广、四川、福建、湖广、江西、浙江、大同镇守中官。开云南大理等处银矿。
同年顾鼎臣入阁。
蒋太后病重，嘉靖命建金箓大斋于内皇坛，赏赉天师张彦頨有加。嘉靖初年，道士张彦頨入贺，献以“长生之术”，加封“正一嗣教真人”，赐金冠、玉带、蟒衣、银币，遂留京师，张彦頨卒，诏如列候例赐恤典，命名为“天师永绪”。
嘉靖十七年十一月初一，嘉靖以其生父兴献皇帝既称宗配帝，乃于南郊上“皇天上帝”大号，恭进册表，并诣太庙，改上太祖高皇帝、高皇后尊号。皇后助行亚献礼，文武大臣及命妇陪祀。礼成，严嵩奏见庆云，率群臣朝贺，又撰《庆云赋》、《大礼告成颂》，以取悦嘉靖，嘉靖帝帝命付史馆。
嘉靖十七年十二月初四，世宗生母章圣皇太后逝世，定梓宫南祔承天显陵。
兴献王身后葬于钟祥，称之为显陵。嘉靖帝决定将圣母梓宫南诣，与父陵合葬，并决定躬至显陵，亲临调度。
嘉靖十七年十二月十六日，首辅李时卒，夏言继任首辅大臣。
嘉靖十八年正月二十七日，敕谕南巡，察视山陵。命自涿州至承天丰乐县，沿途建置行宫，修筑驰道。
嘉靖帝急招陆炳回京，选锦衣卫官一百二十人，旗校八千人；发帑银二十万两备饷。
陆炳无暇安排江南事宜，只好先赶往京城，准备随驾南巡。
嘉靖十八年春二月初一日，嘉靖帝立皇次子载壑为皇太子，封皇三子载垕为裕王，皇四子载圳为景王。初二日，诏赦天下。
但是嘉靖帝南巡的打算进行的并不顺利。
嘉靖帝将南巡，虑塞上有警，议遣重臣巡视。时前大学士翟銮以丁忧归里，服除久不召用，大学士夏言遂荐之于帝。嘉靖十八年二月三日诏起翟銮为兵部尚书兼右都御史充行边使，节制诸边；兵部尚书毛伯温总督宣大山西三边军务；左侍郎樊继祖提督蓟州山海关边备。