郑和每一次下西洋之前，都要率众到天妃宫祭祀妈祖：“……刘家港之行宫，创造有年，每至于斯，即为葺理。宣德五年冬，复奉使诸番国，舣舟祠下，官军人等，瞻礼勤诚，祀享络绎，神之殿堂，益加修饰，弘胜旧观”。郑和在刘家港驻足较多的是天妃宫。“每至于斯，即为葺理。”这里留下了郑和多次修葺庙宇、建造后殿的事迹。《通蕃事迹之记》记载：郑和于宣德五年“复重建咀山小姐之神祠于宫之后，殿堂神像，粲然一新。”刘家港天妃宫在历史上经有始建、移建与扩建三阶段。天妃宫后殿致距今已有586年之久，并由郑和所建，他要求船队全体官兵下西洋前都要前往瞻礼。
史载天妃宫始建于1123年北宋宣和五年，原址位于现址南侧2公里处娄江入海口北岸“五洋池”，名“灵慈宫”，占地二亩，供奉妈祖。宫祠为闽浙海商所立，是年恰为妈祖首获敕封之年。1286年，元政府在刘家港设立行泉府司，同年，运管军千户朱清奉旨将灵慈宫移建于入海口龙王湾北岸。1289年，灵慈宫冠名“天妃行宫”，刘家港遂有“天妃镇”之称。
公元1342年，因潮汛冲刷导致宫基坍塌，时主管海运漕粮的江浙行省参政燕山图鲁拨款，并得常熟海商刘文明等的捐资，天妃行宫由龙王湾段迁建现址至今。故世有“天妃宫凡三迁”之说，这在清道光金端表《刘河纪略》有详述。宣德五年，郑和修葺天妃宫正殿并建造后殿时，以朝廷名义动用四株楠木作为顶梁之柱，所以固若金汤，岿然屹立。
明崇祯翰林院编修吴梅村年谱载，吴梅村曾因天妃宫住持长老之请，为宫内建造32天而书写募捐化缘文书。清康熙年间，文渊阁大学士王掞在为其父、娄东画派领袖王时敏丁忧期间，修建了天妃宫右侧城隍庙。1834年，也就是清道光十四年时，江苏巡抚林则徐莅临刘家港监督修河道，主持过对天妃宫前后殿的修缮。1911年秋，正殿毁于火灾，后殿幸存。原正殿之方砖、柱础等完整保留于遗址。天妃宫由此成为江南地区最古老、最负盛名、最具独特历史价值的明代建筑遗存，更成为了郑和下西洋的重要历史遗迹。
记载七次下西洋经过的《通番事迹碑》立于天妃宫内。此碑以黑色页岩为料，碑额正中篆书“天妃灵应之记”，饰以祥云捧日图案，两旁阴文雕刻如意云水纹。碑体边框刻缠枝番莲纹。碑文楷书直下计31行，全文共1177字，详细记载了天妃灵应的故事和三保太监郑和奉使统率远洋船队七次下西洋的时间与经过。当年郑和七次下西洋都在这里祭拜妈祖，以祈求海上的平安，场面非常隆重。郑和七次下西洋，每次从刘家港出海之前都必先率船队官兵把天妃宫修葺一新，在此进香祈求朝拜海神娘娘，祈佑出海平安，而每次平安归航时又要至此朝拜谢神，并供奉船模。