隋文帝完成了北方的统一，转而集中兵力于南方。
文帝积极作伐陈的准备工作，令大将军贺若弼和韩擒虎镇守离陈国较近的广陵和庐江；大将杨素调集水工大造战船，做渡江的准备。587年，文帝灭掉后梁的割据势力，扫除了向陈进军的障碍。588年，隋文帝诏告天下，历数陈后主的罪恶，以瓦解陈军斗志，为战争做好舆论准备。之后，文帝令儿子杨广率兵50多万兵分8路，南下攻陈。
陈后主从小生活在宫廷中，根本不知创业和守业的艰难，沉湎于酒色，不理政事，朝中大臣有劝后主以国事为重的就被后主杀掉。当后主得知隋朝进攻后还不以为然，宣称有王气在陈国。隋朝首先在长江沿岸对陈军发起全面进攻，陈军毫无抵抗力，隋军乘胜包围建康。589年初，隋将韩擒虎、贺若弼率军渡江，分两路攻入建康。后主和张贵妃、孔贵妃躲到景阳殿的枯井中，最终还是当了俘虏，陈朝灭亡。自东汉以来4个世纪的分裂局面结束了，南北又归于统一，全国进入稳定时期。