此外，为了配合反对卡斯特罗的攻势，美国政府调用手中强大的媒体资源展开了对卡斯特罗不利的大肆宣传。1960年的五月，美国在洪都拉斯附近的天鹅岛上设立了电台，开始了反对卡斯特罗政府的宣传活动。不久后，美国将从古巴进口的蔗糖减少了七十多万吨，这显然是想在经济上对卡斯特罗政府施压。同年八月，美国国防部长盖茨等人向艾森豪威尔报告了秘密行动方案的执行情况，盖茨声称，反对卡斯特罗的宣传攻势已经展开并初见成效，军事力量的组织也有了一定进展。
接到报告后，艾森豪威尔强调，计划中的所有行动都以流亡政府的名义进行实行。接着，政府又拨出了一部分款项，以帮助秘密计划的继续执行。与此同时，在美国政府的敦促下，美洲各国外长参与的圣约瑟会议在1960年的八月二十八日通过了《圣约瑟宣言》，进一步对古巴内政进行干涉。同年九月，古巴政府在哈瓦那举行了百万人参加的大会，通过了《哈瓦那宣言》，对美国的侵犯进行了强烈的谴责。作为回应，古巴政府将美国银行在古巴的分行和办事全部收归国有。
到了同年的十月，美国对古巴实行了海上封锁，只准许向对方出口有限的食物和药品。古巴政府也紧跟着宣布美国在古巴的全部企业都将被古巴政府所征用。1961年1月，美国与古巴断交。
至于那项意在推翻卡斯特罗政权的秘密行动方案，艾森豪威尔一直都没有废止。在他即将卸任、与当选总统肯尼迪探讨对外政策的时候，艾森豪威尔给了肯尼迪一份备忘录，在备忘录中，他指出古巴是美国在美洲的最大危险，并建议肯尼迪继续接收来自古巴的那些既反对巴蒂斯塔又反对卡斯特罗的政治流亡人员，提出让这些人来领导古巴流亡政府，以便为日后入侵古巴的计划铺路。
来自古巴的恐慌
肯尼迪在处理冷战关系的问题上，和前总统艾森豪威尔有很大差别。他开始更为主动地向共产党挑战，而不再单纯地依靠恫吓。因此，肯尼迪支持了反卡斯特罗的古巴流亡者的作战计划。1961年4月，1400多名美国雇佣军从古巴拉斯维利亚省的猪湾登陆，他们原本以为，古巴人民一定会跟随上岸的流亡者一道起义，推翻卡斯特罗政府。然而，在34岁的卡斯特罗的亲自指挥下，古巴人民奋勇抵抗，打败了雇佣军，取得了完全的胜利。这一事件史称“猪湾事件”。
肯尼迪政府对古巴内政的公然干涉引来了国内外舆论的各种批评。肯尼迪不得不一再声称，美国政府与这次战争没有丝毫的瓜葛。但事实摆在面前，最后肯尼迪不得不公开承认，该事件是错误的决定。赫鲁晓夫针对美国政府宣称：如果美国不停止对古巴一切形式的侵略，苏联将为古巴的战斗需要提供任何帮助。
“猪湾事件”是美国政治和军事上的失误。这之后，古巴人信心大增，开始更加坚定地支持卡斯特罗政府对美国的反抗。在古巴民众的心中，保护革命成果的信念催生了实际的行动。1961年5月，古巴领导人宣布走社会主义道路，古巴人开始寻求苏联的帮助，这让美国政府如坐针毡。
在维也纳的一次会议上，赫鲁晓夫以“猪湾事件”为契机，修建了柏林墙，并重新开始了核试验。肯尼迪宣布制造若干导弹，同时要大力拓展美国的太空计划。肯尼迪并没有轻易放弃控制古巴的野心，一方面他命令军队开展了代号为“ORTASK”的军事演，其假想敌正是古巴的卡斯特罗政权；另一方面，他授权中央情报局开始大规模地开展刺杀卡斯特罗的秘密活动，将大量的间谍和那些意欲破坏古巴秩序的人运送到了古巴。
在1962年7月，时任古巴国防部长的劳尔·卡斯特罗（卡斯特罗的弟弟）访问苏联，两国就军事方面的合作进行了交流。苏联决定对古巴进行武器援助。当时，苏联的周边已经布满了美国的军事基地，而美国周边却始终未能有苏联的势力存在。如果能在古巴成立一个卫星基地，至少能在战略上扭转苏联和美国的实力对比，对提高苏联的国际地位和影响力也将产生很大的影响。
随着国际形势的发展，美国加紧了对古巴的封锁和限制，赫鲁晓夫意识到战争即将来临，所以开始向古巴运输坦克、炸弹及技术人员。苏联政府还在古巴秘密地建造了发射台运输导弹。1962年8月，美国侦察到了一些发射台，并向苏联方面发出质疑，苏联对此持否定态度，赫鲁晓夫甚至向肯尼迪保证在其选举期间不会做任何不利于两国关系的事情。美国暂时放松了警惕。
当年10月，美国媒体不断报道苏联在古巴建立导弹基地的消息，肯尼迪召开国家安全会议，确定进行对古巴进行军事封锁，命令美国海军对苏联船只进行检查。自“猪湾事件”之后，肯尼迪的立场更加坚定，而苏联援助古巴的行为让美国感到恐慌万分。肯尼迪提出，苏联必须从古巴撤走导弹，否则，美国将会全面打击苏联。
一开始，苏联的态度十分强硬，载有导弹的船只照常进入古巴，赫鲁晓夫警告美国不要有过火的举动，否则后果将十分严重。不仅如此，苏联还加快了在古巴的导弹基地建设。紧接着，美国派遣空军和海军进入封锁带，应对突变。美国的强力攻势产生了对苏联造成了巨大的压力，10月24日，赫鲁晓夫召回了运送导弹的船只。作为对苏联此举的回应，肯尼迪政府答应不进攻古巴并解除封锁，并因考虑到苏联外交的想法而决定从土耳其收兵。至此，这一次被称为“古巴导弹危机”的政治事件得到了解决，美国人及时熄灭了后院尚未燃起的战火。
虚张声势的赫鲁晓夫在政治上难以立足，而肯尼迪总统则凭借非凡的政治才能和赢得了国内民众的支持。古巴危机使得世界上两大对立双方认识到了这样一个事实：要谨慎对待核问题。此后，双方再也没有以核武器作为筹码轻率地胁迫对方。“古巴导弹危机”以美国的胜利而告终，一场可能造成巨大损失的战争被平息了。
肯尼迪遇刺
1963年，在德克萨斯州的达拉斯市，美国总统约翰·肯尼迪遇刺身亡。在他遇刺之后的一个小时，美国国内发生了极大的混乱，人们密切关注着媒体发布的最新消息。学校为避开交通问题而提前放学，各大电视台、电台实行了不间断的长时间报道。当总统去世的消息正式宣布，纪念活动在全世界范围内展开了。美国政府决定，在11月25日为他举行国葬，并将这天定成国家哀悼日。
在肯尼迪上任之初，“古巴导弹危机”、“柏林危机”等外交问题困扰着美国，肯尼迪成功处理了这些问题，并缓和了紧张对峙的美苏关系。在内政方面，肯尼迪采取的“新边疆计划”取得了显着的效果，越来越多的美国人支持他成为下一届的执政者。为了谋求连任，肯尼迪前往各地筹集竞选资金，宣讲自己的执政成果和接下来的执政计划。肯尼迪积极支持民权法案的建立，这让他在保守势力占优的美国南部失去了支持。
为了挽回丧失的南方选票，1963年的11月18日，肯尼迪访问了位于佛罗里达州的坦帕和迈阿密，并做了与国内经济和外交问题相关的演讲，谈及了和拉丁美洲各国的关系问题。演讲十分成功，这让肯尼迪信心大增。从11月21日开始，肯尼迪和副总统林登·约翰逊在德克萨斯州州长约翰·康纳利的陪同下开始访问德克萨斯州，第二天上午，肯尼迪总统前往达拉斯市的中心街区接受了50万达拉斯市民的欢迎，按照计划，肯尼迪准备再去达拉斯贸易博览会的现场发表一篇演说。
为了让市民一睹第一夫人凯瑟琳的风姿，并趁机显示总统和民众的亲密关系，肯尼迪没有让手下在乘坐的豪华敞篷车上安装防弹罩。22号中午12点，总统的车队缓慢进入达拉斯市内，拥护和欢呼的人群占据了街道，中间虽然遭遇了几个反对肯尼迪的团队的示威游行，但是总体上车队的行进比较顺利。
当车队继续前行了到埃尔姆大街，车速略有下降，总统开始向浩大的人群挥手，突然，先后两次枪声打破游行的热烈气氛，肯尼迪中弹，陪同的康纳利州长也身负重伤。之后，总统所乘坐的林肯敞篷车火速前往距离最近的帕克兰纪念医院。
美国中部时间下午一点，肯尼迪的心脏停止了跳动。牧师做完了最后的仪式，总统被证实死亡。三十八分钟之后，美国哥伦比亚广播公司将官方消息报告给世人。肯尼迪的遗体在没有进行法医鉴定的情况下就被送到了空军一号总统专机，然后在贝蒂斯海军医院进行验尸。
在刺杀事件后的星期日，被美国国旗掩盖的灵柩被送到国会大厦以供公众悼念。从早上一直到深夜，成千上万的公众前来悼念这位遇难的总统。11月25日当天，在美国国会圆形大厅，前来向肯尼迪致以最后敬意的人超过了25万。上午11点，覆盖着星条旗的灵柩从大厅中移出，放置在由4匹马所牵引的灵车之上，首先前往白宫，然后前往圣马修斯大教堂，最后被送到了阿灵顿国家公墓，并被安葬在一个特制的地下墓穴里。丧礼当天，全球有数亿人在电视机前收看了葬礼现场的直播。
在刺杀结束后的八十分钟，嫌疑人李·哈维·奥斯瓦尔德被迅速逮捕，他被指控枪杀了总统。对这位嫌疑人的审讯与以往不同，FBI探员、秘密小组探员和联邦探员都在场。在拘留了两天之后，奥斯瓦尔德被神秘地枪杀了，直到死前，他都没有承认自己是凶手。此时，副总统林登·约翰逊在空军一号上继任了美国总统，在达拉斯的访问中，他所坐的车位于肯尼迪的后面，所以没有受伤。
1963年12月9日，第一个由权威机构联邦调查局公布的调查报告出版，在联邦调查局的陈述中，李·哈维·奥斯瓦尔德一共射出了3发子弹，这与之前发布的四发子弹不符。犯罪嫌疑人奥斯瓦尔德被人枪杀后，一个负责彻底调查谋杀案件的特别委员会在林登·约翰逊总统的亲自任命下成立。委员会的主席由美国首席大法官厄尔·沃伦担任，该委员会也被称为沃伦委员会。长达10个月的调查后，委员会汇总出了上百万字的材料，并公布了一份近二十万字的报告，这就是作为调查结果的《沃伦报告》。
该报告认为，刺杀总统完全是奥斯瓦尔德的个人行为，他的犯罪动机被归结为“对一切权威根深蒂固的憎恨以及对马克思主义和共产主义的信仰”。委员会把暗杀归结为意外，排除了美国其他利益集团参与的可能性。《沃伦报告》遭到了民众的质疑，面对舆论的压力。在1976－1979年期间，对约翰·肯尼迪遇刺案重新调查之后，美国政府宣布，对约翰·肯尼迪遇刺案的调查“没有给予其他可能足够重视”，却也坚持刺杀属于“个人行为”。
到了1991年，美国政府要求司法部对约翰·肯尼迪遇刺案再次进行全面调查，而调查中所涉及的一些重要档案需要到2017年方能解禁，届时，约翰·肯尼迪遇刺案将有可能真相大白。