一、成就伟业
李斯受到秦王赢政的重用后，以卓越的政治才能和远见，佐助秦王制定了吞并六国，实现统一的策略和部署，并努力组织实施。仅仅用了10年的时间，就先后灭了六国，于公元前221年建立了我国历史上第一个统一的、中央集权制的封建国家。
一统天下之后，李斯升任丞相。李斯建议秦始皇废除了造成诸侯分裂割据、长期混战的分封制，实行郡县制，郡下设县、乡，归中央直接统辖，官吏由中央任免，从根本上铲除了诸侯王国分裂割据的祸根，这一制度一直被后世的朝代所沿用。
当时的许多儒生反对郡县制，主张分封诸王才能安邦定国，一时间争议纷纷。李斯果断建议秦始皇“焚书坑儒”，以强硬手段制止了思想上的纷扰。
因为过去各诸侯国长期分裂割据，语言、文字、货币等方面都有很大差异，李斯又及时地向秦始皇提出了统一文字的建议，并亲自主持这一工作。李斯以秦国文字为基础，废除异体字，通令全国以小篆作为标准文字。随之又统一了法律、货币、度量衡和车轨等。这些措施让秦国的经济得以快速发展，并对后世产生了极为深远的影响。
二、排挤韩非
李斯是法家的代表人物，他主以严厉的法律来治理国家。除了李斯之外，韩非也是法家的集大成者。韩非出身于韩国的贵族，和李斯是同学，都是荀况的学生。与李斯的善辩不同，韩非有些口吃，不善于讲话，却写得一手好文章。韩非见韩国日趋衰弱，曾上书韩变法图强，可惜韩王根本不加以理会。
当韩非的《孤愤》《五蠹》等著作流传到秦国后，秦王赢政大为赞赏，感叹道：“嗟乎，寡人得见此人与之游，死不恨矣！”看到秦王这么欣赏韩非，李斯便出了个主意：“韩非现住在韩国，只要您下令攻打韩国，韩王必定害怕，到时您就可以提出要韩非，为了免去战争，韩王一定会将韩非送往秦国来的。”按照这个建议，韩非果然被派出使秦国，赢政非常高兴。
然而，这却是李斯的阴谋。李斯一方面要让秦王信任自己，一方面又不愿意让韩非得到重用，唯恐这个昔日的同窗好友会威胁到自己的仕途。原因很简单，两人都是法家的代表，学问不分高下，一山焉能容得二虎？
于是，李斯采用了离间计，不停地在秦王面前说韩非的坏话，最终将其送进监狱。为了斩草除根，李斯还利用职权，私下里派人送毒药给韩非，韩非只得被迫自杀。
此时的李斯，完全得到了秦王的信任，坐在一人之下、万人之上的丞相之位。李斯的儿子娶的是公主，他的女儿嫁的是国君的儿子，可谓富贵之至、显赫之极。一次，李斯任三川郡守的长子告假还家时，李斯大宴百官。在一片称颂赞誉声中，在觥筹交错之间，志得意满的李斯感叹：“想我李斯，不过是上蔡县的一介布衣，承蒙皇帝的擢用，才有今日的荣华富贵，也不知将来会是怎样的结局。”
会有怎样的结局呢？老鼠的本性便是贪婪，李斯不是不懂物极必反的道理，只是他实在舍弃不下已经拥有的高爵厚禄，不愿离开业已占据的丰盈粮仓，他悲惨的结局就蕴藏在这一声叹息中。
三、沙丘之变
公元前210年，秦始皇到东南一带去巡视。随他一起去的，有丞相李斯、宦官赵高和次子胡亥。而秦始皇的长子扶苏则在上郡(今陕西榆林南)监军，和大将蒙恬一起防御北方匈奴。
宦官赵高是胡亥的心腹，他出生于一个贫穷的家庭，祖上赵氏属于赵国宗室的远支，勉强还算是一个贵族。赵国灭亡后，赵氏宗族以亡国臣民的身份被迁徙到咸阳，赵高的父母也在其中。祸不单行，赵高的父亲因触犯刑律被判处了宫刑，赵高的母亲也因此受到株连，被收入宫府做了奴婢。主人出于增加人丁的考虑，就强迫赵母与人“野合”，生下了赵高等一群子女，并按例都承了赵姓。父亲是罪犯，母亲是奴婢，奴隶的身份决定了赵高的社会地位和命运，他们兄弟数人一律被处以宫刑，在秦国王宫做了内宫厮役，供人差遣。
在回程的路上，秦始皇病倒在平原津(今山东平原县南)，吃药也不见好转。行至沙丘(今河北广宗县西)，病情加重，秦始皇便吩咐赵高：“快写信给扶苏，叫他赶快回咸阳去。万一我好不了，叫他主办丧事，继承皇位。”信写好还没来得及交给使者送出，秦始皇便咽气了。
李斯于是对赵高说：“这儿离成阳还远，我们随行的军马不是太多，万一皇上去世的消息传开，恐怕会发生混乱，不如暂时保密，不要发丧，回到咸阳再作道理。”
他们于是把秦始皇的尸体安放在车里，关上车门，放下窗帷子，人从外面什么人也看不见。随从的人除了胡亥、李斯、赵高和五六个内侍外，别的大臣全不知道秦始皇已经死了。车队照常向咸阳进发，每到一个地方，文武百官都照常在车外奏事。由于正值盛夏，秦始皇的尸体很快腐烂了，发出阵阵恶臭。赵高为了掩盖这臭味，买来许多咸鱼，企图用鱼腥味加以掩饰。
蒙恬是当初率军灭亡赵国的，以至于赵高一家人因此沦为了奴隶，可以说，蒙恬与赵高有着不共戴天的世仇家恨。想到秦始皇的长子扶苏继位后，势必更加重用蒙恬。赵高于是与胡亥商量，准备将秦始皇的遗诏销毁，然后杀死扶苏，由胡亥继位。胡亥当然求之不得，但他们知道要干这样的事，必须赢得丞相李斯的支持，否则不可能成功。
赵高找到李斯，说：“现在皇上的遗诏和玉玺都在胡亥手里，要决定哪个接替皇位，全凭我们两人一句话。您看怎么办？”李斯大吃一惊，赵高接着说：“您的功劳比得上蒙恬吗？您跟扶苏的关系比得上他和蒙恬吗？”
李斯愣了一会儿，说：“我比不上他。”赵高说：“要是扶苏做了皇帝，他一定拜蒙恬做丞相。那时候，您只能回家种地了。公子胡亥待人宽厚，要是他做了皇帝，您和我都有好日子过。希望您好好考虑。”
李斯是一个对权力极为看重的人，想到扶苏继承皇位以后，自己一定保不住丞相的位置，就和赵高、胡亥合谋，假造了一份诏书给扶苏，说他在外不能立功，反而怨恨父皇；将军蒙恬和扶苏是同谋，两人一同赐死，兵权交给副将王离。
扶苏接到这封假诏书，万分悲痛。蒙恬怀疑这封诏书是伪造的，要扶苏向秦始皇申诉。可扶苏是个老实人，说：“既然父皇要我死，哪里还能再申诉？”就这样自杀了。蒙恬也悲愤而死。
赵高等人到了咸阳后，宣布秦始皇死去的消息，举行丧葬，并且假传遗诏，由胡亥继承了皇位。这就是秦二世。
四、东门黄犬
胡亥篡得皇位后，赵高便开始着手铲除李斯。尽管李斯满腹经纶，不乏治国安邦之术，但论阴险狡诈，还是敌不过赵高。李斯曾给胡亥上了一个《劝行督责书》，规劝皇帝用重刑治天下，对那些犯罪的官员，不管高低贵贱，一律刑法伺候。赵高心想：如果有人上殿对皇帝说了自己的坏话，李斯绝不会袖手旁观，一定从中发难，到时候自己肯定逃不脱刑罚。于是便鼓动胡亥说：“您作为万民之主，理应高高在上。当年先帝威震四方，虽然每天和大臣见面，但他们不敢随便乱说。如今您刚刚继立，年纪又小，很多事未必非常了解，万一和大臣们议事时言语不当，肯定会让他们轻视，虽然当面不敢说什么，背后肯定会妄加评论，这不是玷污了皇上的英名吗？依我看，您今后不必上朝，如果有大臣求见，就让我和其他几个熟悉法令的官吏通报，经过商议后再作裁决。达么一来，大臣们见皇上处事有方，自然不敢妄加菲薄了，老百姓也会称赞您是一代圣主。”
胡亥觉得这个主意甚好，自己也乐得安逸，便把一切大事统统交给赵高处理。游说成功后，赵高便开始进行下一步行动——离间李斯和胡亥的关系，并借机陷害。陈胜、吴广起义时，李斯的长子李由曾镇守荥阳，没有挡住义军西进的队伍。赵高于是抓住这一点，诬陷李由和陈胜是邻县的同乡，因此不肯积极镇压，而李斯身为丞相，仍然心怀企图，想自立为王。
李斯明白过来，这才上书揭发赵高的罪行。但此时的胡亥已经被赵高所蒙蔽，相信李斯是为了篡位夺权，因此下令将李斯关进监狱。胡亥安排赵高来审理此案，赵高自然求之不得。他指使狱卒对李斯严刑拷打，让其招供谋反之事，位居三公的李斯哪儿受过这种酷刑，再加上年岁已高，最后逼不得已，只好承认了“谋反”之罪。
这时的李斯虽已招供，但依然心存侥幸，他认为自己并没有反叛之心，而且有功于秦朝，当年被秦始皇治罪时，曾依靠一篇《谏逐客书》而力挽狂澜，如果将自己的冤情告知皇上，说不定能得到赦免。
可惜李斯“聪明一世、糊涂一时”，赵高耳目众多，他精心炮制的申辩书根本没送到胡亥眼前，就被赵高扣下了。赵高派人四处搜捕李斯的宗族，宣布李斯因谋反罪被判腰斩，株连三族。
当李斯与儿子一同被押上刑场的时候，李斯对儿子说：“多想与你牵着黄犬，回老家上蔡东门去打猎呀！可现在办不到了。”后来的文人墨客，把李斯这句将死之言缩成了“东门犬”三字，既表示恨不如初，也表示对自己追逐一生的权力的彻底决绝，但这种决绝只有在人鬼交替、阴阳分界的这一刻，才能被领悟。
司马迁在《李斯列传》的结尾处，写到了这次残酷屠杀：“二世二年七月，具斯五刑，论腰斩咸阳市，夷三族。”“一人有罪，延及三族”，即“父族，母族，妻族”。这条残酷的法律正是出自李斯之手。