1912年6月25日，美国民主党在巴尔的摩举行全国代表大会。一开始，克拉克、安德伍德和威尔逊得票大体相当。到了第十次投票时，安德伍德落马，克拉克取得多数，但还不到规定的三分之二多数。到第14次投票时，威尔逊开始得势。经过激烈角逐，加上双方代表的助威，到了第46次投票时，威尔逊终于获得了民主党的提名。
威尔逊的竞选口号是“新自由”——反对垄断，要求恢复自由竞争。当时美国垄断组织虽已控制了国民经济的命脉，但还没有占领一切阵地，因此威尔逊的口号颇受人数众多的中小资产阶级的欢迎。
然而，要把占选民多数的中小资产阶级争取过来，威尔逊还要战胜罗斯福。可巧罗斯福在巡回竞选中遭人暗杀，虽没亡故，但被送进医院。威尔逊马上发表声明；“我崇尚公平竞争，因此在罗斯福先生住院治疗期间，我将不参加任何竞选活动。我要用自己的行动来贯彻我们美国人最讲究的公平竞争原则。”
威尔逊的声明的确收到了积极的成果。在投票中，威尔逊战胜了所有对手，当选美国第28届总统。
1913年3月4日早晨，初春的华盛顿还有微微的寒意，但等到太阳升到半空时，又似乎带来了令人惬意的温暖。就在这一天，威尔逊登上典礼的主席台，在最高大法官面前宣誓就任美国总统。
在上台的头两年，威尔逊采取了一些措施在一定程度上促进了美国国内工商业的发展，但由于当时的世界形势正处在急剧大变动的前夜，“山雨欲来风满楼”，威尔逊不得不把主要精力放在对外事务方面。
威尔逊很关注中国事态的发展，他曾打电话给孙中山先生，表白自己对“中国人民走向自由的运动寄以最大的同情。”但在实际上，威尔逊的目的是在中国国内找代理人，以避免日本在华取得更大的利益，从而排斥美国的势力。
美国最初拉住了袁世凯，但在袁称帝不成郁郁而终之后，又不得不对日本退让，签订《蓝辛—石井协定》，承认日在华享有“特殊利益”。
然而，威尔逊上台后首先予以重视的区域是美国的后院——拉丁美洲。1913年10月27日，他在亚拉巴马州的莫比尔市发表了“睦邻演说”，宣称：“我们同拉丁美洲国家的关系就是人类大家庭的关系，其目的就是促进各国的真正自由。我们必须保证，不论任何时候，都不容许把物质利益置于人类自由和国家自由之上。”
威尔逊也确实采取了某些行动，以表示他“睦邻”的诚意。比如，他下令向哥伦比亚政府提供25007美元的“补偿费”，以补偿以前美国强行从哥伦比亚割走巴拿马给这个国家带来的损失。
这种作法好像不同于他的前任，但实际上，在威尔逊任总统期间，美国对拉丁美洲的干涉大大超过以往，其中对墨西哥人民革命的干涉就是最突出的例子。
自1876年起，维护封建庄园制度的波菲里奥·迪亚斯一直把持着墨西哥的政权。1910年，墨西哥人民举行起义，推翻了迪亚斯的统治，但到了1913年，政权又落到独裁者韦尔塔手中。
墨西哥人民不愿放弃民主权利，于是在该国北部出现潘乔·比利亚领导的农民起义，在中南部出现萨帕塔领导的农民暴动，以及由城市中产阶级代表人物卡兰萨将军领导的武装联合阵线。
美国原来是支持韦尔塔政权的，但发现韦尔塔与英国、德国的资本家有勾结，转而又支持卡兰萨。于是，1914年4月9日，威尔逊派兵4000人占领了墨领土韦拉克鲁斯港。
美国军队的行动使墨西哥内部各派立即停止了内战，宣布一致对外，并呼吁拉美各独立国家给予支持，使美国一下子陷入空前孤立的境地。威尔逊原来就不擅长搞外交，又好一意孤行，现在碰到难题，只好找被他任命为国务卿的布赖恩求教。布赖恩毕竟老谋深算，他找来拉美“ABC”国家（即阿根廷、巴西和智利）驻华盛顿使节，要他们从中斡旋，使美国能下台阶，“不丢脸地”撤出自己的军队。
在“ABC”三国的调解下，威尔逊总算渡过了这一关。不过他不甘心，又同卡兰萨挂上线，给这一派提供军火支援，终于在1915年使卡兰萨取韦尔塔而代之，当上了墨西哥总统。
卡兰萨当政后，没有履行进行农村改革的诺言，反倒用美国军火武装起来的军队镇压比利亚和萨帕塔的农民武装。威尔逊为了使卡兰萨在今后能听从美国的摆布，允许他的军队通过美国领土，从侧后进攻比利亚的游击队。
美国的行为激怒了比利亚，1916年3月8日晚，比利亚带领由400人组成的部队，越界进入美国新墨西哥州的哥伦布城，向驻扎在那里的卡兰萨的军队发起进攻，共打死35人，其中也有几个帮助卡兰萨训练部队的美国军士。
比利亚的行动使威尔逊又一次找到直接干涉墨西哥内政的借口。3月15日，他下令约翰·潘兴将军率领一万美国陆军侵入墨西哥，扬言要活捉比利亚问罪。
然而，虽然美军实力雄厚、神气十足，但比利亚在广大农民的支持下与美军展开游击战，使得潘兴围剿了10个月，进入墨西哥纵深300多公里，几乎一无所获，最后不得不请求威尔逊同意撤军回国。威尔逊见无法取胜，只好同意。