《三国演义》第四十七回写庞统献计将船只连为一体，为的就是将曹军一网打尽。然而曹操之所以接纳此计，则确实有他的缘故。曹操率领的北军不习水战，在船只上受颠簸之苦，曹操于是将大小船只连为一体，最终被周瑜烧了个精光。不过，《三国演义》也记载了：“时操军因不服水土，俱生呕吐之疾，多有死者。”也正因为此，曹操才接纳庞统的连环计，而在史书上这个因素则大大加强。
《三国志·武帝纪》在谈到赤壁战败的原因中称：“公至赤壁，与备战，不利。于是大疫，吏士多死者，乃引军还。”将赤壁战败主要归咎于军中沾染上的疾病。《三国志·先主传》的记载中称：“与曹公战于赤壁，大破之，焚其舟船。先主与吴军水陆并进，追到南郡，时又疾疫，北军多死，曹公引归。”除了火烧赤壁外，也同样提及了曹操军中沾染上的疾病。《三国志·吴主传》的记载中称：“瑜、普为左右督，各领万人，与备俱进，遇于赤壁，大破曹公军。公烧其余船引退，士卒饥疫，死者大半。”也谈到了曹军沾染的疾病一事。《三国志·周瑜传》的记载除了因周瑜主要策划火烧赤壁一事对火烧一事谈得比较具体外，也谈到了曹军沾染疾病一事，“权遂遣瑜及程普等与备并力逆曹公，遇于赤壁。时曹公军众已有疾病，初一交战，公军败退，引次江北。”而且周瑜在江东政权讨论是否与曹操作战时也谈到了疾病对曹军的影响：“驱中国士众远涉江湖之闲，不习水土，必生疾病。”
也就是说，《三国志》中各方在谈到赤壁一战的时候，都不忘提到疾病对曹军的影响一事，可见当时曹军所染的疾病对赤壁曹军战败影响甚大。那赤壁曹军到底得的什么病呢？现在分析有三种可能：急性血吸虫病、疟疾、斑疹伤寒。
血吸虫病分为急性、慢性和晚期三种。急性血吸虫病又称日本血吸虫病，是大量日本血吸虫尾蚴感染所致的传染病，大都发生于初次感染的人，主要特征是发热、畏寒、多汗、肝脏肿大，常伴有肝脏压痛、脾肿大、腹胀及腹泻等，很容易被误诊为疟疾、伤寒、败血症等疾病。潜伏期均四十天，多流行于长江流域和江淮地区，夏秋季节感染发病，病患通常发病前一到二个月有疫水接触史。急性血吸虫病古已有之，湖南长沙马王堆西汉墓发现的女尸，在肠壁和肝脏发现血吸虫虫卵。赤壁战场在长江中游，是血吸虫病流行区，虽然赤壁之战发生于冬季，不是急性血吸虫病的流行季节，但部队移动和训练在秋季，是急性血吸虫病的易染时期，经一个月后发病，时间吻合。至于孙、刘两军，长期生活在疫区，常接触疫水，即使感染血吸虫病，也多为慢性，不会那么严重。但有论者反驳。理由是，曹操训练水军的地点，应在黄河以北的邺（今河南安阳县境），不是血吸虫病流行的疫区。且时间是在春正月，气候寒冷，不会感染血吸虫病；同时曹操水军主要来自刘表，刘璋补充给曹操的兵卒是四川人，他们居住于血吸虫病流行区，具有免疫力。总之，急性血吸虫病的说法，颇有争议。
疟疾也是历史悠久的疾病，流行于长江流域，传播季节从四月到十月，共七个月之久。曹军长途跋涉，在湖北得病的机会不小，有的病，有的死。
斑疹伤寒发病时，高热、寒颤、昏迷、皮肤有斑丘疹。史料未曾说明曹军症状，做此猜测，主因有二：（1）张仲景《伤寒杂病论·序》写，他的宗族人数，建安以来，从二百多人不到十年已有三分之二病死，其中伤寒占十分之七，也就是说，赤壁之战前几年，伤寒已在荆襄附近的南阳等地区流行，而张仲景在书里写阳毒患者身上“斑斑如锦纹”，这种伤寒有可能是斑疹伤寒。（2）斑疹伤寒容易在战争、饥荒时传染开来（东汉末年即是），且多发病于寒冷的地区、时节，如冬春季节。
然而，不管是急性血吸虫病、疟疾或斑疹伤寒，曹军到底罹患何病，由于文献不足，不可能有绝对肯定的答案，以上三种，只是推测。