1901年8月26日生于中国四川省乐至县复兴场。原名陈世俊，字仲弘。1916年就读于成都甲种工业学校。1919年赴法国勤工俭学，开始接触马克思主义，在巴黎参加工人运动。1921年10月因参加中国留学生的爱国运动而被押解回国。1922年加入中国社会主义青年团。1923年春担任重庆《新蜀报》文艺副刊主笔。同年秋到北京中法大学学习，加入中国共产党。在李大钊领导下，从事工人、学生运动。1926年初毕业于中法大学文学院，参加领导“三一八”反帝爱国运动。后被派赴四川万县，推动川军响应北伐，并在合川参与泸州、顺庆（今南充市）起义的组织准备工作。1927年春到武汉中央军事政治学校任该校中共委员会书记。
1927年7月武汉国民政府公开反共后，他转赴江西，8月上旬在抚州赶上南昌起义部队，任第十一军第二十五师第七十三团团指导员。起义军南下失败后，与朱德等整顿余部，转战闽赣粤湘边，保存了革命武装力量。1928年1月参与领导湘南起义，建立苏维埃政权，成立工农革命军第一师，任师党代表。同年4月与朱德率部到井冈山地区，和毛泽东领导的秋收起义部队会师，组成中国工农红军（初称工农革命军）第四军，先后任师长、军委书记、军政治部主任、前委书记等职，并当选为中共湘赣边界特委委员，参与领导创建和保卫井冈山革命根据地的斗争。1929年初与朱德、毛泽东率红四军主力转战赣南、闽西，开辟革命根据地。同年6月主持中共第四军第七次代表大会后，赴上海向中共中央全面汇报红四军的情况，肯定毛泽东、朱德在红四军中的贡献，支持毛泽东关于“工农武装割据”的红军行动策略和用无产阶级思想建军的主张。在周恩来主持下，代表中共中央起草给红四军前委的指示信。回红四军后协助毛泽东召开中共第四军第九次代表大会，制定了古田会议决议。1930年2月任新成立的第六军政治委员。后任中共赣西南特区委员会书记、第二十二军军长、江西军区总指挥兼政治委员、四方面军总指挥等职，积极发展人民武装，参与领导反“围剿”斗争，曾两次当选为中华苏维埃共和国中央执行委员，两次获红星奖章。1934年10月中共中央率第一方面军主力长征，他留下担任中共中央苏区分局委员，中华苏维埃共和国中央政府办事处主任。1935年2月根据遵义会议后中央的指示，和中央分局书记项英等制定切合实际的斗争策略，领导红军和游击队，实现由集中作战向分散游击的转变。在敌人的分割、封锁与残酷清剿中，在赣粤边区依靠人民群众，坚持了极其艰苦的三年游击战争，保存了中共在南方的这个革命战略支撑点和一批战斗骨干。
抗日战争开始后，主动与国民党地方当局进行合作抗日的谈判，后赴湘赣、皖浙赣等游击区传达中共中央指示，编组红军游击队为新四军，任中共中央军委新四军分会副书记、新四军第一支队支队长。根据中共抗日民族统一战线的政策和独立自主地发展敌后游击战争的战略方针，他率领第一支队挺进苏南，与第二支队协力开辟了以茅山为中心的抗日游击根据地，后任江南指挥部指挥，率部在南京、上海之间打击日伪军；继而又率苏南主力部队北渡长江，任苏北指挥部指挥，联络友军和开明绅士，打击国民党顽固派，指挥黄桥战役，同八路军南下部队会师，打开了华中抗战的新局面。1940年11月，成立华中新四军、八路军总指挥部，代理总指挥，与政治委员刘少奇统一指挥华中八路军、新四军部队。1941年1月皖南事变后，重建新四军军部，任新四军代军长，与刘少奇等总结经验教训，领导部队整训。先后发表了《论建军工作》、《论军事建设》等指导部队建设的重要论著。指挥华中九万部队，在日军、伪军和国民党顽固派的夹击中坚持抗战，发展了华中抗日根据地。1942年春刘少奇离开华中后，代理新四军军分会书记，继续领导华中军民进行反“扫荡”、反“清乡”斗争，胜利地度过了抗日战争最艰苦的阶段。1943年11月赴延安。曾参加中共第七次代表大会的筹备工作，同时继续参与指导华中地区和新四军的抗日斗争。1945年6月被选为中共第七届中央委员。
抗日战争胜利后，任新四军军长兼山东军区司令员，统率华中、山东两大战略区部队，抗击五十多万国民党正规军向华东解放区的进攻。1947年1月任华东军区司令员、华东野战军司令员兼政治委员，同副司令员粟裕、副政治委员谭震林等创造性地执行“集中优势兵力，各个歼灭敌人”的作战方针，在粉碎国民党军全面进攻中，指挥部队连续取得宿北、鲁南、莱芜等战役的重大胜利。当蒋介石集中主力对山东实行重点进攻时，又指挥孟良崮战役，一反先打弱敌后打强敌的常用战法，出敌不意地歼灭全部美械装备的国民党军主力整编第七十四师。1947年秋，根据中共中央的战略部署，同粟裕率华东野战军主力一部实行外线出击，挺进豫皖苏，与刘（伯承）邓（小平）野战军及陈（赓）谢（富治）兵团密切协同作战，在中原地区大量歼敌，迫使国民党军陷于被动地位，对扭转全国战局起了决定性的作用。1948年5月除继续担任华东军政职务外，又任中共中央中原局第二书记、中原军区和中原野战军第一副司令员。从同年11月开始，作为总前委的常委之一，参与组织指挥了淮海战役和渡江战役，解放了南京、上海、杭州等城市和东南广大地区。1949年5月起兼任上海市市长。
中华人民共和国成立后，继续担任华东军区、第三野战军司令员。指挥部队解放东南沿海诸岛，剿灭国民党残余武装和土匪，筹建华东空军、上海防空军。同时领导上海人民自力更生，战胜国内外敌人的破坏与封锁，迅速恢复和发展生产，有力地支援了国防建设和抗美援朝作战。1954年任国务院副总理，并任中央人民政府人民革命军事委员会副主席和国防委员会副主席。1955年被授予中华人民共和国元帅军衔和一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1958年2月起兼任外交部部长，被誉为中国“元帅外交家”。1966年1月任中共中央军委副主席。“文化大革命”中受到林彪、江青反革命集团的严重迫害，他进行了坚决的斗争。1969年3月起，他受毛泽东、周恩来委托，和叶剑英、徐向前、聂荣臻一起，召开了二十三次座谈会，全面深入地分析了国际形势，向中共中央提出了打开中美关系僵局，开展对外工作新局面的战略性建议。他是中共第八届中央政治局委员、第九届中央委员。1959年起任第三、第四届全国政协副主席。
1972年1月6日，陈毅在北京逝世。享年七十一岁。
陈毅的军事论著主要集中在1996年出版的《陈毅军事文选》中。另外，他兼资文武，博学多才，还发表过大量的政治、文学论著，尤其擅长诗词。1977年出版《陈毅诗词选集》。
《当代中国人物传记》丛书编辑委员会编辑的《陈毅传》于1991年出版，《陈毅年谱》于1995年出版。