世宗刚立方氏为后，自然要新鲜一阵。但他访仙求道的信念不变，外出求道，带着方皇后。嘉靖十八年（1539）。嘉靖帝偕方皇后一道南巡，准备渡黄河长江，登龙虎、九华等山求道。嘉靖帝的巡行队伍来到黄河边，河流湍急，浊浪滔天，渡河非常危险。方皇后见此情形，心惊胆战，方同意回京。但他仍不死心，问陶伸文嵩山上有什么高行道士。陶仲文派人请来一位高年道士蓝道行。那老道虽已有80多岁，却童颜鹤发，健步如飞。嘉靖帝向他求教修炼和长寿的秘诀。蓝道行答道：“臣处深山之中，毫无牵挂。每天早起，受旭日之光华，渴饮天庭玉露，故精沛气足，肠胃清洁，胸无积滞。若问长寿秘诀，即此也。”嘉靖帝听完这番话，连声赞叹。于是封蓝道行为纯一真人。厚赐遣返。明世宗过了几年之后，便又对方氏厌倦起来。移爱曹妃。
世宗幻想通过方术得到长生，成为神仙。为了炼出长生不老药，他听信方士的话，通过虐待童女获得炼药的原料。这种炼药法称为“先天丹铅”。明世宗这种做法，激起了宫婢们的强烈愤怒。他南巡后念念不忘蓝道行所说的长生秘诀。每天早起，面对初升的旭日。接受日华，另一方面寻求取饮甘露的方法。然而养尊处优已成习惯的嘉靖帝，早起不足一个月，就无法再坚持下去了，后来他听到男一个道士段朝用的献议，方知甘露到处皆有，在御花园中每天日出前，花果树木枝叶上均积有露水，派人采取，积少成多，每天可采集一杯饮用。嘉靖帝听后大悦，命所宠爱的端妃教宫女们采集甘露。这是件苦差事。在晨曦微升时，在御花园中用玉簪拨掉花木树叶上的展露，以杯承接。每天都需三四十名宫女，天不亮就要起床，在晨雾中穿行于花木丛中，辛劳半日，衣履尽湿。甚至手脚被刺伤，每人也难采集到一小匙。露水洁净甘甜，嘉靖帝每天用参汁和一些药材蒸服，自觉精神旺盛，肠胃舒适，深为自己觅得了长寿之道沾沾自喜。宫女们为采晨露。体弱的多半病倒，未病的也是满腹怨言。这样折腾半年后，不知病倒多少宫女。而嘉靖帝却因服食丹药，性情暴躁，动辄因小事鞭挞宫女，宫女们怨声载道。方氏见此感到宫内幽怨过多不是好兆头。她深知嘉靖帝对此正津津乐道，不敢劝嘉靖帝终止这一苛政，只得婉言规劝嘉靖帝对宫人要宽和，不要动辄横施暴力。
在嘉靖帝所册封的9嫔中有个王宁嫔，她长得虽不很美，却因略通文墨。能用朗润的声调诵读青词，常被嘉靖帝带去祷祀，一度被宠。后来嘉靖帝又迷上娇柔貌美，善于狐媚的曹妃，其他嫔妃均被冷落。曹氏被封为端妃后，更是目中无人。向朱厚熄告王宁嫔嘉靖帝令差人召王宁嫔来，不由分说，下令裸挞王宁嫔，直打得她哭天喊地，遍地翻滚，鲜血淋淋。之后罚她去采甘露。如再有怨言，立即处死。
采甘露的宫女中，有两个年纪稍大的名叫杨金英，邢翠莲，她俩在宫中当差已有十余年，都已年近30，两人常凭老资格指使其他宫女，自己偷懒装病，被人告发。嘉靖帝大怒，打得二人遍体鳞伤。按常规宫女采甘露三天轮休一次，却不准她二人轮休。两人背后牢骚满腹，王宁嫔见此情形，对二人大加笼络。以王宁嫔为首，渐渐结成了一个有16名宫婢的秘密团伙。
嘉靖二十一年（1542），新建的一座专门奉祀神仙的大高元殿落成，严嵩的党羽赵文华假造一只五色龟，说这龟是千年灵物，得之于华山深谷中，献给嘉靖帝。这个龟大小比普通乌龟稍大。背上呈红，绿、黄、黑等几种颜色，嘉靖帝异常珍视，养于御园池中，不时率嫔妃来观赏，还特命杨金荚和邢翠莲照管。不幸这只乌龟因受药物染色的关系，不久就暴死于池中。杨，邢二人吓得不知所措，忙向王宁嫔问计。3人秘商半天，最初想逃出皇宫，怕关防重重难以成功，后来王宁嫔想出了一条毒计。皇帝早寝，无人敢去惊动他。寝宫中只有两个宫女。我去设法引开她们，你二人潜入寝宫。用绳子勒死皇帝。然后迅速出来，等宫女发现皇帝被害。死在端妃床上。那端妃弑逆的罪名就难以洗刷干净。王宁嫔的计谋，是想嫁祸于端妃。杨、邢二人考虑再三，决定铤而走险。只是为壮声势又增加了张金莲、王秀兰二人，由4个人负责处死残暴成性的嘉靖帝。这年十月的一天，明世宗又住进了端妃宫。杨金英等16名宫婢联合起来，趁世宗熟睡的时候，有的用绳子系脖子，有的用抹布堵嘴。有的骑在他身上用力勒绳子，她们不懂打结的方法，将世宗脖子上的绳系为死结，屡收不死。嘉靖帝奋力反抗。杨金英见绳子收不紧。只好将绳子另一端拴在床栏上，再用力拉。嘉靖帝颈项被拴。眼突舌伸，嘴里呜呜呼叫，就是断不了气。杨金英急了，命二人拉紧绳子，她用双手卡住嘉靖帝的脖子，本来这样折腾下去，时间一长，世宗也没有不死的道理，偏偏她们当中又出了一个叛徒张金莲。她见世宗没断气。她偷偷溜出，跑去告诉方皇后。寝宫内的杨金英见事情紧急，无法可想，竟拔下银钗，向皇帝的胯间猛刺，痛得皇帝嗷嗷直叫。宫外的王宁嫔见计划已败。便与其他宫女分头逃去了。
方氏得到张金莲的通报后，忙率几名太监急速赶到现场，只见嘉靖帝已奄奄一息，她慌忙解开世宗脖子上的绳结。边抚摸伤痕边下命令：“快去找御医来”，一阵急救。世宗方慢慢醒了过来。她又命令内监张佐等逮捕宫人，进行拷问。在一顿严刑拷打之后，首谋王宁嫔、主犯杨金英被供了出来。曹妃实际不知道这件事，但她被世宗宠幸，方皇后早已嫉妒怀恨，必欲置之死地而后快，加之王宁嫔硬说端妃知晓此谋才故意避开。这样和方皇后不谋而合。平时持重的方皇后，果断下令逮捕端妃，王宁嫔及杨金英等16名宫婢，一起磔杀在市上，并杀掉她们的族属十几人。嘉靖朱厚熄总算保住了性命，只是昏迷不醒，根本不能说话，两个多月才恢复过来。
方皇后处理完弑逆案后，亲自照料嘉靖帝病体，谁知嘉靖帝勉强说出的第一句话竟是：“端妃呢？”方氏非常生气地说：“皇上，你那宠妃险些要了你的命，你为何还想念于她？王宁嫔主谋害你，端妃知情不报，我已查问清楚。此次参加逆谋的共有二十几个人，臣妾已传旨把她们凌迟处死了。”嘉靖帝听罢。疑惑地瞪大双眼。摇了摇头。
嘉靖帝痊愈之后，渐渐了解了逆谋经过，因方氏救驾有功，乃册封其父方锐为安平伯。对方皇后礼敬有加。方皇后也常婉言劝导皇上平日待人要宽厚，少发脾气，免得招致怨恨。
朱厚熄渐渐地，也知道了端妃的死是冤枉的，对方氏的救命之恩是不能割舍的，但端妃妖艳漂亮的容颜又不时浮现眼前。这使世宗不能不怨恨方皇后。嘉靖二十六年（1547）十一月，方氏居住的坤宁宫夜间突然起火。宫门被大火封住。嘉靖帝住在左侧的万寿宫，眼看熊熊大火，竟一言不发。宦官们请求救火。明世宗竟置救命之恩于不顾，甘心让方氏被烧死。赠谥号曰“孝烈”。穆宗即位后，被尊为“孝烈端顺敏惠恭诚祗天卫圣皇后”。
陈氏——穆宗朱载熜皇后
陈氏是通州（今北京通州）人。其父系锦衣干户陈景行。嘉靖三十七年（1555）九月，她入选裕王朱载熜继妃，陪着裕王度过了如履薄冰的8年。隆庆元年（1567），裕王终于登上了皇帝的宝座，陈妃被册立为皇后。
30岁的朱载熜继位后。便肆无忌惮地纵身声色之中。陈氏对此婉言劝阻。穆宗非但不听规劝，反而贵斥。为此竟将陈氏赶出中宫，安排到别的宫殿。
陈氏忠言获罪，羞愤交加，便疾病缠身，卧床不起。大臣们闻讯纷纷上疏，请立即让皇后回到中宫。他并不害怕进而又上疏说：“皇后是先帝为陛下选的，有关雎之德，抑郁成疾，已经不好了。”
穆宗为了纵欲方便。不让陈氏回中宫。他和其父世宗策略不同。其父爱够了某一皇后，即废掉；他是不喜欢就放到一边，尽管自己快活。为了发泄自己私欲，找回失掉的青春，他派人到民间，四处搜虏美女。当时民间对挑选宫女非常恐惧皇帝沉溺于声色之中。一些奸佞之徒，投其所好，从中渔利，岂顾别人。皇帝的纵欲有恃无恐。陈氏热心谏言，他视若眼中刺，耳边风。
陈氏是一位善良的皇后，她不因自己无子而妒恨别的妃嫔。神宗做皇太子时，每天早晨到她的住所问安，她听到脚步声，总是很高兴，即便身体不适，也为神宗强行起身。她平等对待神宗的生母李贵妃，两宫关系和睦融洽。穆宗万历元年（1573）去逝，神宗即位，上尊号为仁圣皇太后。年仅10岁的神宗不能决定国家大事，政务全由陈太后和李贵妃主持，两人任命张居正为首辅，对朝政进行了整顿，取得了很大成绩。经过改革整顿财政绰有剩余。军事大为改观。可以说张居正的改革成功是与陈氏的支持分不开的。万历六年（1s78），神宗加上尊号贞懿，4年后又加康静。陈氏于万历二十四年（1596）七月去世，没有合葬到穆宗的昭陵。谥为“孝安贞懿恭纯温惠佐天弘圣皇后”。
王氏——神宗朱翊钧皇后
王氏出生于京师，原籍为今浙江余姚县。万历六年（1578）被明神宗朱翊钧册立为皇后。王氏性情端谨淑颜姣美，但不受朱翊钧宠幸。王氏对李太后关心无微不至，博得了李太后的欢心。
纵情酒色的朱翊钧和贪婪的郑贵妃极尽挥霍之能事，而王氏却能淡然处之。郑贵妃争宠，王氏自知敌不过郑贵妃，就有意采取不与之争宠的策略，为了显示自己是嫡后的气度，则加倍尊长爱幼，以嫡母身份多方调护，关怀太子，使朱常洛多次幸免于难。她与郑贵妃的举动总是相反。因此正位中官长达42年，赢得了宫内宫外的普遍赞颂，交口称誉王氏慈孝仁厚，不像郑贵妃尖酸刻薄，争风吃醋。万历四十八年（1620）王氏去逝，谥号“孝端”。明光宗朱常洛即位后，上尊谥为“孝端贞恪庄惠仁明媲天毓圣显皇后”。