楔形文字是苏美尔人发明的，它是古代两河流域最突出的文化成就之一。楔形文字是一个复杂的体系，它是由图画文字、表意文字、谐声文字等组成，融合并逐渐发展和完善起来的。
为了避免字符混淆意义，苏美尔人还创造了部首符号。部首符号又分两种：指意符号和音节符号。例如，在犁的符号上加上指意符号“木”作词首，就是指名词犁的本意；加上指意符号“人”作词首，就是指“耕者”。
苏美尔人发明的文字最初是刻在石头上的，但是因两河流域石头少、泥土多，于是他们用粘土和水制成泥板，然后用带三角形尖头的小木棒、小骨棒或芦苇秆在半干的泥板上刻压，留下上宽下窄、很像木楔的字迹笔画，所以称为“楔形文字”。
古代两河流域的自然科学中，最发达的是天文学和数学。早在苏美尔时代，苏美尔人就发明了太阴历。
他们以一昼夜为一天，以月亮的圆缺、周而复始为一月。他们还把一年分为12个月，其中6个月每月为30天，另外6个月每月为29天，共354天，并设闰月来补足。古巴比伦时代，人们已能将恒星和五大行星区分开，还观察出太阳在恒星之间所走的路径——黄道。后来他们又划分出黄道十二宫。
亚述帝国和新巴比伦时代，人们又把一个月分为4周，每周7天，分别以7个星的神名作为星期日至星期六7天的名称。这就是目前通行世界的以星期分割月份的由来。
苏美尔人和巴比伦人在数学方面采用两种计算方法：一种是十进位计算法；另一种是六十进位计算法。古巴比伦时代的数学家已经掌握了四则运算，能求出平方根和立方根，能解出3个未知数的方程式。他们会把不规则形状的田地划分为长方形、三角形和梯形来计算，然后得出面积总和。他们还会计算体积，能估算出一个截顶角锥形地窖的贮藏量。
世界上已知的最早的英雄叙事诗是史诗《吉尔伽美什》。它是古代两河流域最具有代表性的文学作品。这部史诗反映了古代两河流域人民同各种暴力进行斗争的场景，歌颂了为人民建立功勋的英雄和英雄的壮举，同时表达了人们认识自然法则和探索人生奥秘的愿望。
古代两河流域的建筑和雕刻水平也是很高的。公元前22世纪，乌尔大寺塔建成，该塔分4层，自下往上各层面积逐渐缩小。据说当年各层颜色不一样，并各有其象征意义：一层为黑色，象征地下世界；二层为红色，象征人间世界；三层为青色，象征天堂世界；四层为白色，象征日月光明。现在，上三层已化为土丘，每层的颜色已经脱落。
亚述帝国时代，最著名的建筑是萨尔贡二世的王宫。该王宫有高大的台基。王宫的大门宏伟壮丽，门的两边各有一高塔，门和塔都饰有玻璃和壁画，前面还屹立着人面牛身雕像。
古代两河流域在雕刻艺术方面有很多代表作。如乌尔王陵出土的金盔、“金牛头木琴”和“乌尔军旗”上的浮雕都很有代表性。
古巴比伦王国时期的雕刻代表作是“汉谟拉比法典碑”上的浮雕。浮雕上的太阳神兼司法神沙马什头戴多层宝冠，威武地端坐在宝座上，神情肃穆，在他面前站立的汉谟拉比恭顺地接受权杖。