1746年，他刚刚出版了《哲学思想录》，政府当局立即做出决定焚毁此书，《哲学思想录》在最高法院的台阶上变成一堆灰烬。原来，他做了一个有神论的推理：
“在蛆的眼睛里，不是也明明白白地有神性的印记吗？这种印记和伟大牛顿著作里思考能力上的印记不是一样明显吗？第一个有生命物体的智慧通过其作品在大自然中的显现，不是比思考能力通过文章在哲学家身上的显现，更为清楚吗？我觉得是这样。想想吧，在我能够用宇宙的重量把您压碎的时候，我只嫌您有一副蝴蝶的翅膀，一只蛆的眼睛。”
当时，狄德罗的面目还很含糊，但他明显坚定地归附于自然神论，他对宗教极尽嘲讽之能事：蛆的眼睛就足以证明上帝的存在——作为第一原因、作为安排者的智慧的存在。归根结底，他所显示出来的是纯粹的无神论的思想倾向。
“善男信女们，我要告诉你们，我不是基督徒，因为圣奥古斯丁曾经是基督德但是，我要做基督徒，因为做基督徒合乎情理。”
圣奥古斯丁的权威遭到否认，冉森派已经大为光火。
到1749年，狄德罗又发表了《供明眼人参考的谈盲人的信》，再次触怒教会而被捕入狱三个月。
狄德罗算不上是优秀的唯物主义者，他只从构造上区别不同的存活生物：
“如果您把索尔邦神学院学者的耳朵拉长，给他浑身披上毛，在他鼻孔里铺上一大块鼻黏膜，他就不会再去揭露异教徒，而是去追兔子：他成了一条狗了。”
“一条狗！”
“对，一条狗。但您若是把狗的鼻子弄短了……”
“下边的我知道了：那肯定就成了索尔邦神学院的学者，他会把兔子扔开，大声喊着去追异教徒。”
人若变成了狗，不管他原来是什么，就得做狗该做的事，这是不能违背的本能：
“长腿细身子的猎兔犬生来就是为了追兔子的，您千万不要让它去搜索；
长毛猎狗适于搜索猎物，有时扬头，有时低头；短毛垂耳猎犬，适于穿越密密麻麻的障碍物，不怕荆棘；长卷毛猎犬能下水。如果您打算改变这些狗的习性，您得用很长时间，得用掉几条皮带；
您得喊，得让这些动物没完没了地叫，即使如此，您得到的也都是些不良种狗。”
人，和狗一样，也是一种动物，理性只不过是一种可臻完善并且业已完善到一定程度的本能。
狄德罗把个体心理的发展过程看作物质因素相互作用所致。他说：
“这些物质因素逐步产生的结果，便是一个迟钝的生物，一个有感觉的生物，一个有思想的生物。”
他还把人比喻为一架具有感觉和记忆能力的钢琴，并嘲笑贝克莱：
“以为自己是世界上存在的唯一的钢琴，宇宙的全部和谐都发生在它身上”，这真是一架“发疯的钢琴”。
有一次，俄国女皇邀请狄德罗访问她的宫廷，狄德罗则试图通过使朝臣改信无神论来证明他的价值。
在他喋喋不休地宣道声中，女皇很快厌倦了，便命令欧拉去让这位哲学家闭嘴。欧拉是瑞士人，早年曾受过良好的神学教育，成为数学家后就一直在俄国宫廷供职。于是，狄德罗被告知，一位有学问的数学家用代数证明了上帝的存在，要是想听的话，他将当着所有朝臣的面给出这个证明。
狄德罗没有多想，高兴地接受了挑战。
第二天，在殿上，欧拉朝狄德罗走去，用非常肯定的语调一本正经地说：
“先生，……因此上帝存在。请回答！”
听起来似乎有点道理，狄德罗困惑得不知说什么好。
周围的人都纵声大笑起来，这个可怜的人觉得受到了羞辱。他请求女皇答应他立即返回法国，女皇也就顺水推舟答应了。
就这样，一个伟大的数学家用欺骗的手段“战胜”了一个伟大的哲学家。
而狄德罗便得出了一个形象的结论：对上帝的信仰与对独裁的屈服紧密相联，它们风雨同舟、荣辱与共，“只有当最后一个国王被人用最后一个神父的肠子绞死时，人们才能获得完全的自由”。
狄德罗把性情冷漠、精力充沛而沉湎于女色的男人比做鹿：“就像秋天的公鹿，用角抵着母鹿，让母鹿战战兢兢地走在前面；公鹿把母鹿引进茂密森林的一个角落，就在那里专心致志地用力享受自己的幸福，至于被它降伏的母鹿幸福与否，它是全然不顾的；满足了，它就把母鹿扔在那里，转身走掉。”
狄德罗说这话的时候正和老婆闹分居，老婆嫌他钱挣得太少，还埋怨他是个白痴，狄德罗一怒之下，移情别恋，爱上了文学女中年沃兰夫人，直到去世。年迈的狄德罗写给沃兰夫人的情书，更堪称惊世骇俗，颇受后代正人君子们的鄙夷。然而，狄德罗并不是白痴，他还无法达到白痴的境界。
有一天，朋友送给狄德罗一件质地精良、做工考究的睡袍，他非常喜欢。可当他穿着华贵的睡袍在书房里走来走去时，却总觉得家具不是破旧不堪，就是风格不称，连地毯的针脚也粗得吓人。于是，为了与睡袍配套，旧的家具先后更新，书房终于跟上了睡袍的档次，可他还是觉得很不舒服，因为“自己居然被一件睡袍胁迫了”，于是就把这种感受写成了一篇文章叫《与旧睡袍别离之后的烦恼》。200年后，美国哈佛大学的一位经济学家在其《过度消费的美国人》一书中，由此提出了一个新概念——“狄德罗效应”。
生活中的“狄德罗效应”可谓数不胜数，一旦陷入，便无法自拔。
但狄德罗最大的效应，还得算完成了《百科全书》的编写工作。
这事儿还得从头说起。
狄德罗的生活既不安逸也不幸福。他拒绝做一个年轻体面的法国人应做的事，却到巴黎做了个穷酸文人。后来，他又做出了错误的决定，同一个虔诚得可怕、不可理喻的悍妇结了婚。为了养活她，他不得不做各种各样稀奇古怪的工作，却只能在内心深处忠于他的自由思想。
18世纪上半叶，欧洲经历了声势浩大的求知运动，百科全书的撰写人进入了真正的天国。路易国王的印刷商为了捞到更多的油水，踢开同伴，独自盗印。他把即将出版的著作取名为《艺术与科学的万能百科全书辞典》，并发出了一系列颇能吸引顾客的漂亮书讯，预订单很快就排满了。
然后，他雇用了法国中学的一名哲学教授做总编辑，买了大量的纸张，就坐等结果。但教授搞出了笔记，却不是文章，预订者大吵大闹要求赔偿。
在这紧急时刻，印刷商想起了几个月前出版的颇受欢迎的《医学万能辞典》。他把医学卷的编辑找来，当场雇用。这个新编辑就是狄德罗，这项本来艰苦无味的工作竟变成了18世纪对人类最重要的贡献之一。
仅仅修改旧资料简直是降低身份，狄德罗在这个终生事业中看到了出人头地的机会。百科全书要让每一个可以想到的题目具有最新消息，文章要让最有权威的人撰写。狄德罗正处于轰轰烈烈的思想活跃时期，他顿时热血沸腾，便说服了印刷商让他全权指挥，并且不限制时间。接着，他列出了一个合作人员的名单，拿出一大页纸，开始写道：“A……”等等，等等。
二十年后，他写到了，工作完成了，是在极为不利的条件下完成的：他每年的编辑费从不超过五百美元；那些应该提供帮助的人不是很忙，就是下个月再说，或者是得去乡下探望祖母；加上教会和政府官员们的谩骂。尽管感到无比痛苦，他还是亲自做了绝大部分的工作。
官方还想方设法找他的麻烦，甚至建立了一个谍报网，总在他的办公室周围打探情况，还抄他的家，没收他的笔记或者干脆禁止他工作。然而，一切障碍都不能阻抑狄德罗的热情，《百科全书》终于按照他所期望的那样完成了。
现在，狄德罗版的《百科全书》已经非常罕见了。因为，一个半世纪以前，这本书就作为毒害匪浅的激进主义表现形式被怒吼声给吞没了。对于18世纪教士中的保守分子来说，这部书就像吹响了走向毁灭、无政府、无神论和无秩序的嘹亮号角。
《百科全书》以其怀疑论、注重科学决定论和对当时政府、司法和教会的弊端的批判而产生了广泛的影响，成为法国大革命的思想前奏。
这部巨著的重要性不但在于宣传了自然科学的知识，而且在于把这些知识作为反宗教和“旧制度”的全部老朽思想体系的最有力武器。人们选择了《百科全书》作为工具，来宣传他们自己的理论并应用到一切知识对象中去。
狄德罗主张生活的目的应该是“做好事，寻找真理”，他也真正实践了自己的座右铭：敞开大门招待饥饿的人；为人类每天工作20个小时；除了一张床、一个写字台和一叠纸外，没有要求过任何报答。
狄德罗毕竟还是狄德罗，穿着一身褴褛的衣衫；每星期等男爵朋友请他去饱吃一顿的时候，就高兴得手舞足蹈；当四千册书销售一空时，他就会感到非常满意。虽然，同时代的许多人都比他享有高得多的声誉，但如果没有《百科全书》，所有这些好人也就不可能充分发挥出他们的影响力。看来，这不止是一本书，它是社会和经济的纲领；
它告诉我们当时领导人的真实思想；它具体陈述了不久后就统治了整个世界的那些观念；它是人类历史上的决定性时刻。