1943年9月30日，东条英机在御前会议上宣读了他的战略计划：“为了完成帝国的战争，在太平洋及印度洋方面，包括千岛群岛、小笠原群岛……缅甸这一圈子，应该为绝对确保的重要地区。”“从战争开始到结束，要确保国内的海上交通。”
东条十分清楚，海上通道一旦被掐断，就等于人被扼住了气管和食道，日本这个岛国就将因为资源匮乏而经济解体。因此，他命令不惜一切代价要保证海上交通顺畅。
与此相对立，美国也在寻求打败日本的途径。美国认为，打败日本的关键，就是“通过太平洋全面作战，南北两翼进行支援”。按着这一方案，美军接二连三地攻占了日军占领的马绍尔等岛屿，严重打击了日本海军、陆军军事力量。
日本在太平洋上相继失落一些具有重要战略意义的岛屿和港口，这使东条英机十分震惊。东京电台惊呼：“战局变得如此严重，而且空前激烈。敌人作战的速度表明，进攻的力量已经威胁到我们头上来了。”
东条英机决心扭转危局。他认为，日本海军战斗力逐渐下降，在这种情况下，制止盟军进攻和一举改变局势的唯一办法，就是进行决战，在决战中消灭对方。于是，他指示海军省和陆军省一起研究这个问题。
但是，日本海、陆两军在形势日紧的情况下，内部矛盾日益尖锐起来，互相之间拼命争夺战争经费和战略物资，尤其是都想多得到一些飞机。双方的激烈争执使东条大伤脑筋。而此时美军的攻势更为咄咄逼人。
在东条百思不得良策之际，其顾问官左藤建议将日本的战线收缩，将军队撤到菲律宾，在那里设下最后的战场，与美军决一雌雄。这种大规模撤退，东条认为参谋本部会反对，因而没有采纳左藤的意见。但是受这件事情启发，东条产生了一个新的念头：如果自己接管了参谋部，那么今后推行军事决策不是就没有阻力了吗！他决定集军政大权于一身，以便独断独行。
于是他召来参谋总长杉山，建议他辞职。并且解释说：在此非常时期，最好由他本人兼陆相和参谋总长。
杉山抗议道：“这是违反我国长期以来的传统的，不应一个人既作出政治决定又作出军事决定。斯大林格勒的灾难就是希特勒集军政大权于一身的结果。”
东条驳斥道：“希特勒元首是兵卒出身，我是大将。”他要杉山放心，他对于军务和政务会给予同等注意。
杉山仍不退让，他坚持说：“说起来容易，但是，如果一个人负责两项工作，在两者利益发生冲突时，试问，你将重视哪项？另外，这也会给将来立下一个危险的先例。”
东条英机强硬地说：“在这样一场史无前例的大战中，必须采取一切措施，即使打破先例也要采取。”
杉山控制不住了，大声说：“如果你这样干，陆军内部的秩序就无法维持！”然而东条一意孤行，他蛮横地说：“如果谁反对，我就立即撤换他！”
第二天，东条解除了杉山参谋总长的职务，自己取而代之。他把首相、内相、陆相、参谋总长4个要职集于一身。
东条英机大权独揽的专断行为，引起了日本统治集团的严重不安。在一些上层“重臣”看来，日本的困境完全是东条领导不力的结果。因此，许多人主张解除东条的首相职务。他们认为，必须起用一位能与盟国进行和谈的人接替东条。这时军队里也有人暗中为谋求和谈而活动。有的人甚至认为，只有把东条杀掉，赶快同交战国和谈，才能使日本生存下去。
就在这个时候，日本舰队和商船被美军击沉的日渐增多，特别是马里亚那之战，美国以较小的损失，击沉了日本3艘大型航空母舰，重创4艘航空母舰，击毁飞机近500架。最后被视为日本本土屏障的马里亚那群岛完全落入盟军之手。美军突破这道“防护堤”之后就可随时直接袭击日本列岛。这下子，日本朝野惊恐万状，东条内阁遭到更猛烈的抨击。
东条政府为了摆脱太平洋战场上的困境，决定在中国大陆上找出路，即让平汉、粤汉及湘桂铁路恢复通车，经由印度支那保持日本与南洋地区的交通线。东条命令这个行动定名为“一号作战”，4月下旬从黄河两岸发动攻势，到9月份实现战略计划。这是东条在中国大陆上发动的最后一次大规模进攻，所以称为“最后一战”。
当下在由北至南数千公里的战线上，日寇出动兵员50万，战马10万匹，汽车万余辆，大炮1000余门，飞机200多架。从1944年4月中旬到12月初，日寇击溃了国民党部队五、六十万人，夺取了平汉、粤汉、湘桂3条干线，占领150来个大中城市，从而打通了中国大陆交通线。但是，这并未能挽救日本法西斯灭亡的命运。事实上，日本占领的地方越多，背的包袱就越沉重，越处于被动挨打的地位。
日军虽然在国民党战场上得以顺利推进，但在解放区战场上却一个又一个失利。仅在山东解放区，1944年间，八路军就歼灭日伪军36000多人。对东条英机来说，这不仅是军事上的败北，也是政治上的失败。随着战争形势的恶化，他日益成为日本朝野上下攻击的目标。有人称他为“东条天皇”，有人公开宣称：“杀死东条！”
在现代日本领导人中，还从未有过像东条这样集军政大权于一身的人。从表面看来，东条的地位似乎是不容置疑的，但实际上他的统治已经处于崩溃的边缘。自中途岛战役以来，日本的军舰损失不断增加，太平洋上的失地也日渐增多，在日本本国内，生产水平迅速下降，各种日用品大大减少，日本人民生活已经变得十分艰难……严重的形势助长了忧郁不安的情绪，愤恨、不满自然集中在头号战犯东条英机身上。一些人开始筹划暗杀东条。陆军反对派中的一伙人甚至议定了暗杀的时间和方式：在7月的第三个星期，在皇宫附近趁东条的汽车转弯放慢速度时，向他扔了一枚特制的氢氰酸炸弹。
东条在民怨沸腾的形势下，只好去找推荐他上台的宫内大臣本户求助。但是没想到碰了一鼻子灰。木户对东条大权独揽的做法提出批评，并说：“天皇本人也极为生气。”这使东条万分懊丧。他对自己的顾问左藤说：“天皇对我已经失去信任，我只有辞职了。”
1944年7月18日，东条在内阁会议上用沮丧的语调说，他决定辞职。接着，他又狠狠地说，日本战败的责任必须由重臣和其他迫使他辞职的人来负。他愤愤地对阁僚们说：“我必须要求你们全体辞职。”
刚好是4年前这一天，东条当上陆相，不久以后又窃取了首相高位。那时，他曾向天皇发誓，要用东洋人的刺刀来征服中国，征服印度支那，征服东南亚，乃至征服全世界，好与盟友希特勒平分秋色。正是在这种野心驱使下，他当上首相50天后就发动了太平洋战争，一鼓作气侵占了十几个国家和地区。当时的东条是何等荣耀和不可一世！而今，落花流水春光去，“宏大”的抱负成了一场黄粱美梦，自己马上就要下台，这怎能不使他又羞又恼又气又恨呢？
东条递上辞呈，最后一次以首相的身份拜谒了天皇，无精打采地转回家中。随着东条的下台，一些准备暗杀他的计划也就自消自灭了。
东条英机辞职以后，日本先后由小矾国昭、铃木、东久进亲王等人组阁。东条英机依然作为重臣，参与重要国事的商定。由于他的业绩和地位，虽然退出了军政要职，然而对于日本政局依然具有重要的影响。东条英机是一个不甘寂寞的人，他绝不会就此退出历史舞台，不论遇到什么事情，总是要利用自己的身份和资历，出来兴风作浪，干预政事。1945年初，小矾国昭内阁同样在严重的国际国内局势面前发生危机，宫内大臣木户依照天皇意愿挑选新人选，东条居然代表陆军表示反对，结果遭到重臣们的一致抗议。铃木贯太郎组阁以后，日本军国主义已经面临土崩瓦解之势，东条依然竭其所能，影响陆军中青年军官，煽动“宁为玉碎”，抵抗到底。他甚至在日本宣布无条件投降之后，还纵容下属烟中少佐、阿南的妻舅竹下中佐和女婿古贺少住发动政变，企图阻止发布投降公告书，重新掀起战争狂潮。
东条的一切努力无疑于螳臂挡车，丝毫阻挡不了历史前进的步伐。1945年1月，日军在莱特战役中损失7万人。3月，美军占领硫磺岛。5月8日，德国法西斯无条件投降。6月21日，美军占领冲绳岛，日本10万守军全军覆亡。7月26日，波茨坦会议发表宣言，敦促日本无条件投降。8月6日，美国在广岛投下第一颗原子弹。8月9日，苏联百万红军向日军全线出击，中国共产党毛泽东主席发表《对日寇最后一战》的声明。8月15日，如瓮中之鳖、惊弓之鸟的日本政府促使天皇发表停战诏书，宣布无条件投降。
日本投降后，东条英机成为远东国际法庭的头号甲级战犯。9月8日，盟军统帅麦克阿瑟下令逮捕首批被指控的40名战犯。为了掩盖自己的罪行，东条英机曾于8月12日偷偷与阿南和烟俊六串连，证明日本侵略是“自卫战争”。
9月12日，逮捕行动开始了。这位头号战犯依然假装从容，镇静地坐在椅子上。墙上挂着他的大幅礼服照片和一张马来西亚虎皮。下午3点左右，记者们拥进花园，东条夫人带着侍女离开家门。因为怕东条自杀，她向他深鞠一躬，充满感情地请求“多多关照自己”。
东条夫人绕到对面房子花园里，看到自己家已经被军警、警察和新闻记者围得水泄不通。一位美国军官高喊：“告诉这个狗杂种，我们等的时间够长了！”这时，屋子里传出一声沉闷的枪响。随后，人们破门而入。
只见东条没穿外衣，摇摇晃晃地站在一张安乐椅旁，鲜血染红衬衣。人们给他倒了杯水喝。“要这么长时间才死，我真遗憾。”东条英机喃喃地对两名日本翻译说，“大东亚战争是正当的、正义的，我等待着历史的公正裁决。”东条英机早就做好了自杀的准备，他让医生铃木在胸部标出心脏的位置，准确地扣动扳机，可是没打中心脏。
正义之神已经安排他接受人民的审判。
1946年5月3日，由陆军省办公楼改装的远东国际军事法庭开庭。东条英机两颊干瘪，双目无神地站在被告席上，身后是威严的刑警。
“你是否承认犯有发动战争罪？”
“这次战争实在是日本的自卫战争。”
“在中国的土地上杀害中国人也是自卫？”
“日本如同一个18岁的青年，穿的是10岁孩子的衣服，太小了，要扩大……”
人们暴怒了，纷纷高喊：“杀死他！”
1948年12月22日午夜，东条英机在东京巢鸭监狱被处以绞刑。这是一个战争罪人应有的下场！