永乐二十二年（1424年）七月，明成祖朱棣去世，其长子朱高炽登位，即明仁宗。次年五月，仁宗暴卒，在位不足十月，享年48岁。
仁宗去世前三天还“日理万机”，他从不豫到“崩于钦安殿”，前后仅两天时间。明人黄景喷称仁宗“实无疾骤崩”（《国史唯疑》卷二）。壮年天子，登基未足一年，“无疾骤崩”，其中必有缘由。但《明仁宗实录》、《明史·仁宗纪》等，皆只字不载其死因。
有人指出，仁宗是死于嗜欲过度。仁宗之贪欲好色人所共知，当时有大臣李时勉在仁宗即位不久后上一奏疏，其中有劝仁宗谨嗜欲之语，并说：“侧闻内宫远自建宁选取侍女，使百姓为之惊疑，众人为之惶惑。若曰：天子之宫，古有常制，则大孝尚未终；左右侍御，不可无人，则正宫尚未册。恐乘风化之原，有阻维新之望。”仁宗览奏后，怒不可遏，当即令武士对李时勉动刑，李时勉险些丧命。仁宗直至垂危之际，仍难忘此恨，说：“时勉廷辱我。”由此可见，仁宗确实纵欲无度，李时勉奏疏触及其痛处，否则不会如此耿耿于怀。继仁宗即位的宣宗皇帝，曾御审李时勉：“尔小臣敢触先帝！疏何语，趣言之。”李时勉叩首答曰：“臣言谅阁中不宜近妃嫔，皇太子不宜远左右。”宣宗叹息称李时勉“忠”，复其官（《明史·李时勉传》）。可见，宣宗对仁宗嗜欲一节也一清二楚，不以李时勉所奏为非。仁宗因纵欲过度而得不治之症，这在明人陆金弋《病逸漫记》中有记述：“但宗皇帝驾崩甚速，疑为雷震，又疑宫人欲毒张后，误中上。予尝遇雷太监，质之，云皆不然，盖阴症也。”“阴症”之说出自仁宗时一太监之口，当有一定可信度。当时治疗此等“阴症”恐无特效良药，这使一些奸佞之徒有机可乘。《明史·罗汝敬传》中记：“宣宗初，（罗汝敬）上书大学士杨士奇曰：‘先皇帝（仁宗）嗣统未及期月，奄弃群臣，揆厥所由。佥壬小夫献金石之方以致疾也。”可见，导致仁宗死亡的直接原因，是服用治“阴症”的金石之方，而中毒不治身亡。
有学者经精细考察发现各种蛛丝马迹，指出仁宗是被其长子朱瞻基，即继仁宗登位的宣宗害死的。仁宗生性温厚懦弱，理政能力差，且嗜欲享乐，成祖生前对他大为不满，只因“礼教”和“祖训”的关系，才立朱高炽为太子，但成祖一直有废朱高炽储位之心。仁宗长子朱瞻基与其父相反，善骑射，谙武事，热衷权力，工于计谋。成祖在世时，深得成祖赏识，他还竭力为其父保全储位出力。成祖死后，仁宗即位，虽立朱瞻基为太子，但已察觉他非安分之辈，故屡有劝诫之语。然朱瞻基迫不及待地为自己早日登位筹谋，为此可不顾骨肉亲情。洪熙元年（1425年）三月，仁宗命朱瞻基南行祭陵（凤阳的皇陵与南京的孝陵）。朱瞻基于四月十四日离京，随侍仁宗的宦官海涛是朱瞻基亲信，他按预先密谋，加害仁宗，五月十三日仁宗卒。朱瞻基离京后，不按应循日程行进，而直奔南京。离开南京前，南京城中已“传言仁宗上宾”，须知当时北京还未发丧，亦无如今的传播手段，可见仁宗上宾是在一些人预料之中的。当时，朱瞻基还说：“予始至遽还，非众所测。”显示这是一次无法想象的重大安排。他匆匆北返，于途中等待赍诏而来的海涛，于六月三日抵北京。一到北京，就有大臣劝诫：人心汹汹，不可掉以轻心。朱瞻基答曰：“天下神器非智力所能得。况祖宗有成命，孰敢萌邪心！”显示一切皆在其掌握之中，流露出对弑父谋位活动的自信和自得。
仁宗究竟因何暴卒，仍有待进一步研究。