1942年2月3日，宋美龄打电报给陈纳德说：“在美国志愿队编入美国陆军航空队后，你出任驻华空军指挥官，受委员长领导。你的军衔是准将，任务是协助中国人训练中国空军。”之后，陈纳德率领驻中国空军特遣队，在滇缅路以及在缅北展开了对日军的激战，陈纳德同宋美龄的电文来回频繁。5月4日，日军空军为正在接近怒江的装甲部队开道，以50架轰炸机攻打保山。
6日，陈纳德致电宋美龄求战：“美国志愿队昨天在保山附近打下8架飞机。日本人炸城和机场。日本人在怒江西岸。桥梁被毁。日本人未遇抵抗，因兵民惊恐，沿公路东撤。我认为，形势无望，日本人可乘卡车直驶昆明，除非将公路和桥梁炸毁，并坚决阻击。许多中国卡车仍在怒江西岸，有被日军缴获之虞，特请委员长核准进攻怒江与龙陵之间的目标。”7日，宋美龄复电陈纳德：“委员长指示你派出一切可派出的志愿队袭击怒江与龙陵市之间的卡车和船只等。”8日，陈纳德报告宋美龄说：“美国志愿队轰炸了怒江西岸。第二次出击有中国轰炸机支援，袭击了龙陵附近的卡车。敌人无空中活动，但发现大批敌人的空卡车向龙陵移动。今午将痛击卡车车队。未发现炮兵阵地。”
9日，陈纳德又致电宋美龄：“昨16时40分美志愿队在怒江桥以西5至10英里处进攻日军炮兵卡车队，用的是0.50机枪。许多卡车被焚。不少车辆中弹累累。我机全部返回，唯一架为地面炮火所击伤。未遇日机。今晨云层较低，不宜行动。请告地面形势变化。”12日，陈纳德再电告宋美龄有关战况：“美国志愿队昨轰炸和扫射向南行驶的75-100辆日军卡车，车队的后端刚进入畹町市，而其车首在城南。有20辆被焚，不少车辆被击毁。我机受到车队中轻型坦克火力的还击。沿回到怒江的公路侦察时仅发现，隔了较长时间才偶尔有卡车出现。我认为，在畹町以北没有大于营一级的日军。今晨沿怒江西岸也未发现日军踪迹。”上述陈纳德给宋美龄的电报，基本上是一些侦察情况的报告，宋美龄还是感到不满足，一再电告陈纳德说：“从周一起，请派美国志愿队在密支那与八莫之间以及英都和辛博之间飞行以保护我在辛博附近的地面部队从西向东横渡伊洛瓦底江，并使敌机无法攻击我军，如可能，请于三次在不同时间每次派3到6架飞机。
委员长希望此计划能连续执行5日。”当晚，宋美龄又电告陈纳德：“请派飞机了解密支那和八莫有否敌军，因日军声称它们已占领上述城市。还请派机去密支那与八莫之间的辛博了解我军是否已有单位抵达该处。请要求驾驶员观察敌我在上述城市的军队动向。请告美国志愿队，我感谢他们优异的工作。”对此，陈纳德在14日详细电告宋美龄，他无法执行她所交给的任务：“在对形势和各种有关因素进行了周密调查之后，我遗憾地告诉您，志愿队无法执行您5月12日927号来电中所述及的任务，理由如下：(1)距离太远，从昆明经密支那到辛博再回到昆明共785英里路程，而从昆明去英都和去辛博再回到昆明的距离是897英里。这两段路程均超出了P-40的航程。如云南驿能用作基地，上述距离可缩减到500和600英里。在第一种情况下，P-40只能留在前方约20分钟。在第二种情况下，飞机几乎无法来回。(2)从昆明到英都的飞行条件迅速恶化。低云和大雨成天不停。为此，我认为，在辛博地区的军队不需要战斗机保护，因为日机由于阴雨，无法经常运作。军队夜间行动或在多云的白天行动不会被日本空袭部队发现或遭其攻击。(3)尽管可勉强从云南驿进行侦察，但利用云南驿作为基地不切实际。可要求整个志愿队执行来电所示任务，但云南驿并无容纳一个中队的居住条件。那里的警报网很不可靠。它的运作原则是安全第一，也无人试图对情报进行估计。如将空军部队驻在该处，它将被迫成天执行预警任务，或者停在机场上，冒被突然轰炸之险。(4)保山无法用作基地，尽管它位于上述地区的有效航程之内。保山周围的警报系统在该城被炸之前即已失灵。我的一个中队在那里地面上挨过打。自从保山被炸后，没有必要再在那里维持一个可以信得过的警报系统。(5)美国志愿队的飞机和设备均需大修，而飞机均未具备执行如此长久任务之条件。”陈纳德在叙述这五条理由之后，又综合说：“鉴于本地区天气日益不宜飞行，我谨建议，一俟重庆准备工作就绪，即执行迁往重庆的原计划。在此期间，我们可对设备进行大修，并由我驾驶员从印度运来新的飞机。我已开始将指挥部的无线电台和一些设备用卡车运到中部地区的新机场，为时约一周或10天，志愿队便能在该地有效运作。如在指定地区的地面部队的行动能与我空中行动相配合，我深信，将会取得令人十分满意的结果。恭候您进一步指示并重申我们愿给予最大援助的愿望。”虽然如此，陈纳德仍指挥志愿队从昆明基地起飞去进行巡逻、轰炸和扫射。6月23日，陈纳德向宋美龄报告战绩：“昨日美国志愿队在汉口以南江上打坏了日军的炮艇，打毁了3只小艇。在与21架日本战斗机战斗中，我们打下1架，也可能是5架。我方1架在衡阳机场被打坏，但可修复，无其他损失。今日天气不好。你可发表上述报道。”
7月3日，陈纳德接到了解散美国志愿队的正式命令，这个命令是蒋介石发的。7月4日，“志愿队”在空中纪念它最后的一日，那天它在衡阳击落了敌战机5架，又护送着美空军的B-25型机去轰炸广州天河机场。这一天，宋霭龄和宋庆龄送给陈纳德一幅蒋介石与宋美龄同陈纳德合影的油画。之后，陈纳德在美驻华空军队任职，与史迪威发生了严重的分歧。陈纳德将他的意见写了十四条给罗斯福总统：
(1)日本会在中国被打败。
(2)日本会被这样一支小小的空军打败，它在其他战区会被认为是可笑的。
(3)我深信，只要我有全权指挥这样一支空军，我能把日本人打垮。我相信我能拯救千千万万名美国军人和海员的生命，而美国将付出的代价很少。
(4)我想我所说的是有信心的，这不是带着个人考虑说的。我之所以有信心是基于下列事实：自从1923年以来我一直坚信日本会对美发动战争。我将自己军事生涯中最美好的年华用于研究这一问题；我任中国空军的非官方顾问已有5年之久，同时，我以此身份，对日作战也有5年之久。去年，我先是指挥美国志愿队，之后是驻中国空军特遣队。我在中国期间，从来没有超过50架作战的飞机来对付日本的强大的战斗力量。作为美国志愿队和驻中国空军特遣队的指挥官，我们从来没有在与日本进行的空战中打败过。在我指挥下的这支小小的战斗力量经过核实已消灭了300多架日本战斗机，毁坏敌机约300架。我相信。一共约600架，而我们自己只损失12名美国志愿队飞行员和4名驻中国空军特遣队飞行员。驻中国空军特遣队的轰炸机力量最多由8架中型轰炸机组成。我使用这些飞机，对日本人的仓库、军队和船只进行过25次袭击，而自己从来没有因为敌人的活动而损失一人一机。
(5)我到中国前，中国空军是由意大利顾问指挥的。在美国参战前，我把意大利人请出了中国(因为我认为我们迟早会与轴心国和日本打仗的)。我自信，我得到了蒋委员长和中国高层领导人的信任。(6)我现在深信，只要我拥有作为一个美国驻华军事指挥官的全部权力，我不仅能打垮日本，且能使中国人变成美国持久的朋友。我相信，我能培植这种友谊，使中国世世代代成为一个大的友好的贸易市场。为了有效维持上述这支空军力量，在印度与中国之间一定要建立一条空中补给线。
1943年3月，陈纳德擢升为少将，接着第十四航空队由陈直接指挥。陈纳德说：“自从身为航空队指挥官，和个人的工作和生活方式，便大大地起了跟飞虎队、美驻空军游击时期迥乎不同的变化。我的昆明总部成了永久性质。于是我再作云南的居民。”陈纳德还提及宋美龄和她的两位姐姐经常送一些他所喜欢的食品给他。
1944年10月19日，史迪威离华返美，由魏德迈(从锡兰调来)接任中国战区总司令。陈纳德认为：“魏德迈人格完美，待人公正。他觉得在一个坦白而不失尊严的基础上来有效地应付蒋主席和其他中国领袖们是可能的，既不能野蛮无礼，也不能百依百顺。”很显然，陈纳德是有极大的偏见。不过，魏德迈支持了陈纳德在华的对日军事行动(如嘉许第十四航空队大肆炸击在汉口的巨大日军基地)，“十四航空队自一九四四年十一月被日本人认为无力再战的时候起，至一九四五年五月十五日止，共击毁敌机一千六百三十四架，美机在空战中的损失只十六架而已。在中国上空的日本空军可说已被消灭了”。
陈纳德应宋美龄邀请来华参加主持中国的空军建设与作战，中途虽回国一趟，但他在中国的抗日战争期间基本在中国服务，为中国的抗战尽了一份力。他对宋美龄是有相当好感与信任的。陈纳德在回忆中说：“从此之后，我便随她一道工作，经过了那悠长的惨淡的抗战的岁月，其间曾有多少次失败，及至现在抗战胜利，由于和平尚未完成，只令人感到更加痛苦与失望。由于与她共事多年的经验，使我相信，她是世界上最完美杰出和有决断的女人之一。她虽然仪态万方，具有十足的女性美，而在那战争爆发的沉闷的日子里，她却以全力从事工作。她担负起沉重的责任，对于当时空军所有的麻烦问题，沉着应付，她希望空军能赶快成立起来，成为一个真正能有所行动的中国空军。”
由于马歇尔(美军参谋总长)的反对，陈纳德被召回国。1945年8月当中国抗战胜利的前夕，陈纳德离开中国的大后方。陈纳德在回忆中说：“我辞别重庆的那一天是我永远不会忘记的。在我抵达后，蒋主席请我跟他一起住在他的乡间别墅里，我婉拒了。”“那天晚上，在一个宴会上，蒋主席把中国最高的青天白日勋章授给我，魏德迈在我的特殊功勋勋章上还加上第二个橡叶丛。在散会之前，蒋主席拉开我，作私人谈话。蒋主席极可看出是很忧愁的。当他像要摸索一个开始的话题的时候，我们漫无目的闲谈一会。最后，他突然说：‘对于这，我真觉得抱歉，倘若蒋夫人在这儿的话(那时她在巴西)，她会能够把事情弄得清楚些，我希望你能够明白。’我明白，我告诉蒋主席说，我绝对没有因已发生的种种而对他和他的人民有半点意见。而且，倘若再用得着我的话我甚愿考虑再来中国。”8日，陈纳德离开昆明。陈纳德说：“我带着十二分的愤怒和失意离开中国。”
好心的陈纳德，在蒋介石发动了一场新的内战后，还在与联合国善后救济署署长拉加弟亚(Fiorello La Guardia)会谈，会谈后建立了一个“行总空运大队”(CNRRA Air Tillaoer)给中国运送救济物资，实际上这是为蒋介石发动的反共反人民的新内战服务。陈纳德虽然也否认了说他“已计划着再组织一个美志愿队，去替政府军打共党”，陈纳德说这是“无中不能生有”，但在事实上，他在大帮蒋介石的忙。正因如此，陈纳德在中国人民的心目中留下一个不太完美的形象。
陈纳德于1958年7月27日在美国去世，只活了67个年头。去世前，宋美龄到医院看望了他，并用熟悉的老军衔称呼陈纳德：“上校，不要说话，这次由我说。”
去世后，宋美龄参加葬礼。墓碑后面是用中文写的“陈纳德将军之墓”，这是阿林顿公墓中唯一的中文字。
与史迪威相处
史迪威是蒋介石请来的中国战区的参谋长。
1941年12月8日珍珠港事变发生后，9日，美、英正式对日宣战，同时宣布对德、意两国立于战争地位。蒋介石说：“本日发表宣战文告。此种大事，必须从大者远者着想。此次世界大战，必为一整个总解决，断不容分别各个媾和；否则，虽成亦败矣。”美国总统罗斯福致电蒋介石，为中国抗战四年半而重申敬意，并呼吁共同努力打倒日本。同一天，蒋介石致电罗斯福、丘吉尔和斯大林，建议立即在反轴心各国间组织某种联合军事会议。23日，在蒋介石的主持下，关于东亚的联合军事会议在中国的重庆召开。中、美、英三国的联合作战迈出了第一步。