11月底，元军占领徽州路的休宁、祁门、黟县，红巾军进行反击，“一夕奄至”，元军“无营栅，帅与吏、士、在邑之民皆遁焉。”元军退守淳安。湖口的红巾军也前来支援，众至五六万人，再败元军。红巾军决心要为项普略报仇，乃“大掠休宁境中，杀人满山谷，求执项奴儿者，灭其乡。”对杀害项普略的地主武装进行了坚决镇压。由于元朝统治者调集各省军队联合镇压，各地地主武装又积极配合，因此，红巾军在江浙地区损失很大，许多州县被元军夺去，到至正十二年（1352年）底，红巾军便由优势逐渐转为劣势，其余部在彭莹玉带领下转入江西。彭莹玉在江西与元兵和地主武装进行了殊死搏斗，于至正十三年（1353年）11月24日，不幸在瑞州（江西高安）战败被俘牺牲。彭莹玉是白莲教南系的首领，为白莲教的传播做了大量工作，发动了袁州起义。他虽没有参加蕲水起义，但天完政权建立后，他却作为一方主帅率领一支红巾军在江西、江浙两省与元朝统治者进行了浴血奋战，曾攻下许多州县，打击和削弱了元朝在江南的统治。他的牺牲，是天完农民政权的重大损失。
元军对天完红巾军的全面反扑是从至正十三年（1353年）春开始的。2月，江浙行省平章三旦八率元帅韩邦彦、镇抚哈密等攻占湖州、广德，三门，再次侵占徽州。徽州是通向江西的门户，所以双方对徽州进行了反复争夺，徽州的失守，打开了通向江西的道路。在地主武装汪同的协助下，元军于4月1日占领婺源州，汪同受到元朝统治者的嘉奖，封义兵千户，赏以金帛。4月16日，元军侵占浮梁，矛头直指饶州（今江西鄱阳）。这时，江浙行省左丞老老也率兵攻占信州（今江西上饶）。江西行省左丞相亦怜真班与老老取道信州，元帅韩邦彦、哈迷取道徽州、浮梁，合兵攻饶州，汪同等地主分子也率“义兵”参战，5月1日饶州城破，红巾军“平章一人，万户八人”被俘。饶州失守，使红巾军又失去一个重要战略据点。随后，红巾军水师在望江、小孤山、彭泽、龙开河相继战败，很快江州也失守了。这样，天完红巾军的东线阵地便全部丢失，元军从东面完成了对天完政权的包围。
6月，知枢密院事失刺把都总河南军，平章政事答失八都鲁总四川军，自襄阳分道南下，攻占安陆；7月，湖广行省参知改事阿鲁辉率兵攻占武昌和汉阳，至此，元军从西面也完成了对天完政权根据地的包围。在卜颜帖木儿的猛烈攻击下，蕲州（今湖北蕲春南）失守，红巾军元帅邹普泰被俘，形势更加恶化了。
十—月，江西行省左丞火你赤攻陷富州（今江西丰城）、临江（今江西清江西）、瑞州（今江西高安），红巾军将领况普天、闵总管等及其家属被俘牺牲。12月，元将卜颜帖木儿、蛮子海牙、四川行省参知政事哈临秃、左丞桑秃失里、西宁王牙罕沙和湖广左丞伯颜不花等，分道合攻天完政权的都城——蕲水，城破，徐寿辉突围，天完将相以下四百余人被俘。天完政权的反元斗争从此进入低潮。
三、天完红巾军的重振和倪文俊叛变
至正十四年（1354年），天完红巾军的反元斗争进入低潮，以徐寿辉为首的天完领导核心离开城市，转入山泽之间，继续领导红巾军进行斗争，他们化整为零，采取小规模行动，在各地农民的支持下，力量又发展起来。1月，毛德祥攻占福安；2月，史普清攻占奉新；广欧普祥占据袁州（今江西宜春），并分兵攻占上高；李普臣、王普敬据华林山，并不时进攻瑞州。
长江中游的红巾军，也不断出击元兵。经过至正十四年一年的休整、联络，天完红巾军又逐渐壮大起来，这就为至正十五年红巾军的发展创造了条件。这一年，刘福通、张士诚两支起义军也正在两淮及长江下游与元军激战，使元军无暇西顾，客观上支援了天完红巾军的恢复发展。
至正十五年（1355年）正月20日，徐寿辉遣大将倪文俊攻取沔阳府，随后徐寿辉将天完中央机构迁移到这里。农民军攻占沔阳，对武昌是一个很大的威胁，于是，镇守武昌的威顺王宽切普化害怕了，“命其子报恩奴、接待奴、佛家奴，以大船四十余只水陆并进，至沔阳，攻徐寿辉伪将倪文俊，且载妃妾以行。
兵至汉川县鸡鸣汊，水浅船搁不能行。文俊以火筏尽焚其船，接待奴、佛家奴皆遇害，而报恩奴自死，妃妾皆陷。宽彻普化走陕西。”这位骄奢贵族来势汹汹，却被英勇机智的红巾军一战击溃，落了个家破人亡的下场。3月，徐寿辉命扫地冯率红巾军由安陆进攻襄阳，城破，襄阳万户杨克忠走头无路，投汉江自杀。
5月25日，倪文俊自沔阳西进，再克中兴路（今湖北江陵），杀蒙古元帅朵儿只班。7月十9日，倪文俊又攻克武昌、汉阳：
9月，进围岳州路；11月再破饶州等地。这一年，天完红巾军在倪文俊的指挥下，取得了一连串的胜利，天完政权重新控制了长江中游地区。
至正十六年（1356年）正月，随着长江中游形势的稳定，倪文俊在汉阳修治宫室，迎请徐寿辉入居，随后天完中央机构亦迁汉阳。红巾军在江浙战场上，也取得很大胜利，这年正月，攻占徽州城；2月，由徽州攻昱岭，元守将望风而逃，红巾军一度攻占于潜、昌化等城，逼近杭州。湖广战场上，3月，倪文俊又攻克常德，元总兵官俺都刺狼狈逃窜，5月攻占澧州，8月攻占衡州（今湖南衡阳），杀元将军阿都赤及元帅甄崇福。这年9月，红巾军还攻占兴国。12月，倪文俊又攻占岳州（今湖南岳阳），杀威顺王子歹帖木儿。至正十七年（1357年）2月，倪文俊又西克峡州（今湖北宜昌市），天完政权控制的地区更加扩大了。
至正十五年、十六年，天完红巾军在军事上的一系列战绩，主要是在丞相倪文俊的指挥下取得的，因此，他在天完政权中的威望大大提高。随着威望的提高，他的政治野心也逐渐膨胀起来，恰在这时，元朝统治者由于军事上的一再失败，便在军事围攻的同时，对红巾军也采取了“招安”政策，在高官厚禄的引诱下，倪文俊动摇了，为了换取元湖广行省平章官位，他竟于至正十七年9月企图杀害徐寿辉，结果失败，逃奔黄州，后为其部下陈友谅所杀。
四、陈友谅篡夺天宪政权
陈友凉，出身于沔阳渔家，他“少读书，略通文义”，曾为县吏，不得志，“欲图人事”，求富贵，乃参加红巾起义军。最初在天完丞相倪文俊部下为书吏，后以军功升为元帅。至正十六年（1256年），徐寿辉迁都汉阳后，倪文俊在天完中央专权，陈友谅对此颇为不满。至正十七年（1357年）9月，倪文俊背叛革命，陈友谅将其处死，为天完惩治叛徒，这是完全正确的行动，应当肯定。
但是，陈友谅杀倪文俊，并其军，自称平章，政事后，又逐渐控制了天完中央政仪。为了提高个人在红巾军中的威望和夺取更多的权力，他继续坚持反元斗争。当时，天完政权虽然控制了长江中游以武昌、汉阳为中心的洞庭湖、鄱阳湖周围，以及袁州等地，力量有很大发展，但总的来看，天完政权仍然处在元朝势力包围之中，周围有许多元军据点。为了确保武昌、汉阳的安全，陈友谅决心拔除先军控制长江中游沿岸的另一军事重镇安庆。安庆是红巾军一直想夺取的目标，曾多次发动进攻，但因元淮南行省左丞余阙固守，一直未能得手。这年10月，陈友谅自沔阳发兵，“战舰蔽江东下”，败元将胡伯颜，11月2日，水陆并进，三日至城下。为了尽快攻下安庆，陈友谅还调来饶州的祝宗和驻守池州的赵普胜两支红巾军，三面夹击安庆，激战两个月之久。至正十八年（1358年）正月7日，赵普胜攻东门，陈友谅攻西门，祝宗攻南门，“四面并进，西门尤急。”城破，全歼守敌，余阙自杀，长江中游的元军据点至此全部拔除。
安庆战役后，陈友谅率兵攻入江西。江西的许多州县曾被红巾军攻占，受红巾军的影响较深，元军反扑后，红巾军化整为零，仍在坚持斗争，而袁州则始终在红巾军欧普祥部的固守之下，因此，江西的群众基础较好。陈友谅率军进入江西后，各地分散活动的小股红巾军立即配合作战，4月，顺利攻占龙兴（今江西南昌市），元江西行省右平章道童，左平章火你赤逃亡抚州。随后，瑞州、抚州、吉安诸路，也很快为红巾军攻占。8月，陈友谅围攻建昌（今江西南城），元守臣王溥降；9月廿9日，攻下赣州路，杀总管哈海赤。至此，江西诸郡大部分为陈友谅攻占。
在进占江西诸郡的同时，红巾军还向江浙行省用兵。至正十八年（1358年）2月，王奉国等举红巾军二十万攻倌州（今江西上饶市）；5月，康泰、赵琮、邓克明等攻邵武路；11月，破汀州。至正十九年（1359年）3月，红巾军攻衢州（今浙江衢县）；6月，王奉国攻破信州，元守将伯颜不花的斤自杀。11月，红巾军破杉关，兵分三路进入福建，很快攻占邵武路、延平路（今福建南乎市）、汀州路诸县。至此，陈友谅在江浙行省的反元斗争达到顶点。自此之后，他便转入了争夺天完最高统治权和与朱元璋争夺地盘的斗争中去了。
随着反元斗争的节节胜利，陈友谅的个人野心也日益增长，为了夺取天完最高领导权，他进行了一系列的残杀活动。天完大将赵普胜，善使双刀，别号双刀赵，是天完红巾军最早的将领之一，资历比陈友谅高，在反元斗争中战功颇多，在红巾军中威信很高，且手握重兵，是陈友谅要夺权的最大障碍，因此，陈友谅首先向他开了刀。至正十九年（1359年）9月，赵普胜为朱元璋所败，丢失潜山，陈友谅“乃诈以会军为期，自至安庆图之。
普胜不虞友谅之图己，闻其至，具烧羊迎于雁汊，登舟见友谅，友谅就执杀之，并其军。”陈友谅杀赵普胜后，更进一步加速了他的夺权计划，这年12月，徐寿辉决定将天完政权由汉阳迁都南昌，当他路过江州时，陈友谅暗中伏兵于西门外，假意出迎，“寿辉既入，门闭伏发，尽杀其部属。乃以江州为都，奉寿辉居之。友谅遂自称汉王，府立城西门，置官属。自是事权—归予友谅，寿辉但拥虚位而已。”但是，陈友谅并未到此为止，至正十年（1360年）闰5月，陈友谅挟徐寿辉东下，当攻占太平州后，他急于夺权，“乃采石舟中先使，人诣寿辉前，佯为白事，令壮士持铁挝自后击碎其首，杀之。寿辉死，友谅遂以采石五通庙为行殿，舁庙中神像颠倒置门外，而僭位其中，国号（大）
汉，改元大义，仍以赵普胜为太师，张必先为丞相，张定边为大尉。”完成了他夺取天完政权的全部过程，天完政权至此结束。
陈友谅建立大汉政权后，大量吸收地主士大夫分子参政，推行了一系列保护地主阶级的政策，逐渐转化为封建政权。此后，陈友谅控制下的南方红巾军也逐渐由反封建的农民战争转化为封建统一战争。
朱元璋领导的反元斗争和江南根据地的建立
一、潦州起义
朱元璋，字国瑞，原名重八，又名兴宗，壕州（今安徽风阳东北）钟离太平乡孤庄村人，其父朱五四，是贫苦农民，靠租种地主的土地生活。朱元璋幼年曾为地主放牛，并从事农业辅助劳动，生活十分艰苦。
元至正四年（1344年）春天，淮河两岸先遭旱灾，又发生蝗灾，后又“疾疠大起”，瘟疫流行，朱元璋家里也染上了病。朱家人口本来很多，但由于无钱治病，他的父亲、母亲、大哥、二嫂、三哥、三嫂等相继病故，诺大一个家庭，只剩下了几个人，十七岁的朱元璋无法生活，只好进入附近的皇觉寺为僧，但“居未两月，寺主封仓，众各为计，云水飘飏”，朱元璋无家可归，又“百无所长”只好走出寺院“化缘”，在淮西一带云游，成为游方僧，实际上是在各地乞讨。云游三年之后，朱元璋又回到了皇觉寺。这时的皇觉寺，由于连年灾荒，僧众四散，已经是断墙残垣，杂草丛生，一片狼藉。朱元璋找到一间可避风雨的禅房住下，因无施主，只好又在附近云游。至正十二年（1352年）2月，郭子兴、孙德崖等在濠州起义，不久，朱元璋接到友人来信，劝他也参加起义，当时“既忧且惧，无可筹详，傍有觉者，将欲声扬。当此之际，逼迫而无已。”乃与知已计议，又求神问卜，结果“卜逃卜守则不吉，将就凶而不妨”，闰2月，乃前往濠州投奔起义军。郭子兴见其健壮，大喜，用为九夫长，从此，走上反元斗争的道路，时年二十五岁。
元末农民起义爆发后，元朝统治者从各地抽调军队，分路进行镇压。至正十二年（1352年）8月，丞相脱脱率兵攻徐州起义军，9月21日，徐州城破，芝麻李出逃，不久被俘牺牲，彭早住、赵君用突围，奔濠州，郭子兴、孙德崖以礼纳之。彭、赵二人力穷来投，后却反客为主，郭子兴，孙德崖“事皆禀命，遂为所制”。后来，孙德崖、赵君用合谋将郭子兴扣押，并欲加害，经彭早住、朱元璋全力营救，始得脱险。郭子兴对朱元璋十分钟爱，并以养女马氏妻之，马氏即开国后之高皇后。朱元璋善于团结部下，又身先士卒，所以每战多胜，屡立战功，在攻取怀远、安丰后，又于10月“破元平章月乞察儿营，克焦山陈章营”。12月，元兵在贾鲁的率领下，围攻濠州，朱元璋与郭子兴等拚力守卫，至正十三年（1353年）5月，贾鲁病死城下，元军退走，濠州始解围。