一不做，二不休。建文帝及朝臣又诏齐王朱赙进京，废为庶人，关进大狱。接着，下诏把代王朱桂也在大同软禁，废为庶人。数月之间，针对诸藩王的大狱一起紧接一起，天下震动，恰恰也给了实力最强的燕王朱棣以起兵口实。
“诸藩者，削亦反，不削亦反。”开头不拿最强的燕王开刀，这才是建文帝及其诸臣最大的失策！清初史家谷应泰对于建文削藩之事倒有“事后诸葛”之见。他认为，明太祖在世时，就应该下令诸藩遣子入侍于京师，并在禁宫内院建“百孙院”，择以淳儒良师予以教化，既留了“人质”，又传习了藩臣之礼；同时，再派勇臣猛将镇守四方关键之地，坚壁高垒，严防诸藩异动。一俟诸王子弟成年，马上下恩诏裂土分封，使各个小国林立，都没有能力萌发造反不臣之心。
实际上，谷应泰也是妄自忖度。朱元璋何其残暴之君，他一辈子心思用在防臣、防民，钳制人口，诛戮有功，怎么又会有人当他在世时敢提出诸如建“百孙院”的建议呢。即使有人敢于疏奏，他也定会追根溯源，追问臣下“所安何心”。
早在洪武二十五年（1392年），皇太子朱标薨，朱棣已动窥位之心。
在诸王封国时，僧道衍（姚广孝）就去求见燕王朱棣，说“大王使臣得侍，奉一白帽与大王戴”。“白”加“王”上为皇，与其说这和尚有识皇之眼，不如说朱棣早有不臣之心。
建文帝即位，周王朱肃首先被逮，素来就心怀异图的朱棣抓紧时间招兵买马，挑选壮士为卫军，又四处召集异人术士。同年年底，建文君臣已知悉燕王举动不寻常，并采取了一些措施提防朱棣。
首先，建文帝以防备北边蒙古为名，派武将戎守开平，并下令调征燕王所属卫兵出塞。派人随时就地侦伺这位王爷的动静。同时，朱棣的大舅子徐辉祖（功臣徐达之子）常常把从妹妹那里打听来的燕王信息密禀于建文帝，大见信用，被加封为太子太傅，与李景隆一起统管军队，随时准备发动图燕之举。
建文元年（1399年）春天，燕王派长史葛诚入京奏事，其实也是到朝廷探听口风，打探虚实。建文帝推诚相待，向葛诚询问燕王的情况。葛长史老实人，又是皇帝垂问，便把燕藩平素的不轨之事一一禀报，建文帝既喜且忧，遣葛诚回北平，密使其为内应。
三月份，燕王依礼入觐新君，大庭广众之下，朱棣愤愤然，显然不仅老奸巨滑，确实还气势凌人。当时就有监察御史奏劾其“不敬”。
四月，燕王朱棣归国。建文帝失去了处治他的最好机会。在南京如果想处置燕王朱棣，两狱卒力耳，随便安个什么罪名，先抓起来再说。可惜建文帝太过柔仁，也不知一直出主意削藩的齐泰和黄子澄等人干什么去了，关键时刻不力劝建文帝下手，放虎归山，悔之无及。
当然，建文帝也采取了一些“补救”措施——派都督耿擜掌北平都司事，都御史景清为北平布政司参议，又诏派宋忠率三万兵屯守开平，以备边为名，敕令燕府精兵护卫皆隶属宋忠。同时，还密诏张芮、谢贵严备燕王的一举一动。
可是朱棣归国后，马上托疾不出。不久，对外又称病危，以此迷惑朝廷。五月，太祖朱元璋小祥忌日，依照礼制诸侯王皆应亲临陵墓致祭。朱棣自称病笃，派其世子朱高炽及另外两个儿子朱高煦、朱高燧入京。
燕世子朱高炽等三兄弟入京，兵部尚书齐泰就劝建文帝把三个人都一并软禁起来。又是黄子澄表示异议。魏国公徐辉祖入殿密奏，表示说：“我这三个外甥中，惟独朱高煦勇悍无赖，非但不忠，又会叛父，他日必为大患。”建文帝犹豫，又向徐辉祖弟弟徐增寿和驸马王宁问计，这两人平时和燕王及其三子关系密切，饮酒纵马欢歌，自然都是说好话，建文帝“乃悉遣归国”。
本来，朱棣派三个儿子入京后不久，便忽然生悔，生怕三个小子被他们当皇帝的堂兄弟一网打尽。看见三个人根毛未动、全须全尾无恙返回，朱棣喜出望外。
建文帝放朱棣回北平，一错；又纵放燕王世子朱高炽等人归国，使朱棣起兵更了无顾忌，二错；特别是放走了强悍敢战的朱高煦，三错。日后，朱棣之兵锋最锐者，关键时刻加最后一把力者，就是这位朱高煦。
既然已放虎归山，建文君臣就应该观变待时，不要激起朱棣急反之心。可是，建文元年七月，又遣人逮捕燕王官校于谅、周铎至京杀头，并下诏谴责朱棣。为了争取时间，朱棣装疯，于北平市中狂呼乱走，夺人酒食胡吃海塞，胡言乱语，躺在地上打滚叫骂，一整天一整天地假装不省人事。
张芮、谢贵入王府“探病”，盛夏暑天，看见朱棣披着大棉被在一个大火炉子前“烤火”，连连摇头大呼“冻死我了！”张谢两人密奏，建文帝等人还真有些信以为真。幸亏燕王长史葛诚为内应，密报朱棣即将举兵。兵部尚书齐泰确也当机立断，马上发符遣使，命有司迅速前往北平，逮捕燕王府邸内相关人等，并密令张芮、谢贵等人相机行事。同时，又密敕北平都指挥使张信，因其一直为燕王亲信，命他亲自逮捕朱棣。
叔侄相残
张信策马至燕王府邸，对朱棣推心置腹地说明了情况，朱棣不敢再装，连忙从床上滚落向张信下拜，说：“您救了我一家人的命啊！”随即，两人密语多时，又把和尚道衍召入一起计议起事。
与此同时，张芮、谢贵等人手执建文帝所下逮捕燕王府官以及削夺燕王爵号的诏书，率领北平七衙属吏及屯田军士把燕王府包围起来。有张信表示支持，朱棣心中稍安，他忙唤卫队长（护卫指挥）张玉、朱能率壮士八百人入衙府，以待急变。
张芮、谢贵等人率兵包围王府后，高声唤王府属官出门就逮，为了虚张声势，又不停往王府内射上几箭。由于燕王府内兵少，朱棣也很惊惧，问左右：“他们的兵士在外面满街都是，怎么办呢？”卫队长朱能出主意：“如果能先擒杀张芮、谢贵，别的兵士就容易对付。”朱棣沉吟半晌，想出一计。“既然诏令是逮捕我府内官属，可以诳骗张、谢二人入王府，告诉他们诏令中要逮捕的众人已经在押，需要他们两人进府验看。”
于是，朱棣大开王府大门，在东殿端坐，对外声称自己重疾得愈。事先，他在殿门及端礼门内埋伏壮士，约定以令行事。燕王派人召唤张芮、谢贵两人入王府。起先，两人怕中计，不来。为了诳骗两人，燕王又派人拿着写有诏逮官属的详细名单送给二人观看，表明是请两个军官入内查验“犯人”正身。张、谢两人思虑再三，加上建文帝诏令只说是逮捕燕王官属，和这位皇叔还没完全撕破脸，踌躇片刻，便按剑前行。
临入王府大门，张、谢两人身边的众卫士被门卫呵止。由于朱元璋时代皇族高于天的余威，王府确实不能随意进入，本着惯性思维，张、谢两人也没有坚持带护卫入府。进得东殿，朱棣忽然变脸，大骂道：“就是平常编户齐民老百姓，兄弟宗族尚能相保全。我身为天子亲属，朝夕忧恐自身性命。朝廷待我如此，天下又有何事不可为！”言毕，朱棣掷瓜于地，嗔目怒视张芮、谢贵。
燕王府内顿时伏兵大起，众卫士拥上前把张、谢两人绑缚起来，斩于王府堂前。
张芮、谢贵两人的卫士从属多人在王府门外等了许久，都认为两人和王爷饮宴，便失去了戒心。不久，听说张、谢两人被燕王杀掉，包围王府的明军群龙无首，应时溃散。只有北平都指挥彭二比较沉着，单人匹马于市中大呼“燕王造反”，集兵士千余人，猛攻端礼门。正指挥间，燕王手下两个健卒乘乱进前，把彭二砍落于马下，乱刀杀死，众兵溃散。
朱棣又急忙下令，命张玉等人率兵乘夜突击，攻夺北平九门。由于事起仓促，八个门楼被一举攻下，只有西直门兵士顽强，一直死守。燕王派指挥唐云单骑谕降：“你们别自找多事，朝廷现在已经答应燕王自治北方。现在投兵，一概不问，稍有延迟，定斩不饶！”守门官兵一时惶然，不知真假，也都一哄而散。仅仅两、三日内，燕王朱棣已经完全控制整个北平城，朝廷派来的都指挥使余瑱和马宣身边士兵寥寥无几，一个退守居庸关，一个逃往蓟州。明将宋忠率兵三万自开平奔至居庸关，深惧燕兵勇猛，退保怀来。
至此，燕王朱棣援引明太祖《祖训》：“朝无正臣，内有奸逆，必举兵诛讨，以清君侧之恶，”并以诛齐泰、黄子澄为名，称其军为“靖难之师”，正式举兵反叛。
建文君臣闻变，下诏削夺燕王属籍。双方开打。朱棣起兵后，进军非常顺利。大军甫至通州，据守的明将房胜就举城降附。燕将张玉很快攻陷蓟州，杀明将马宣；又破遵化，下密云。不久，又攻陷居庸关，明守将余瑱因援兵不至，弃城奔往在怀来扎营的宋忠。经过几年的苦战，朱棣终于攻陷了首都南京，建文帝不知所终，有人说是自杀了，有人说是出逃了，总之，朱棣经过这一场内战，夺取了皇帝的宝座，成了明朝的第三位皇帝明成祖。
明成祖继续了明太祖的政策，首先在中央设立了内阁。因为废除丞相和中书省之后，皇帝每天要处理大量的政务，一人难以应付。这样的环境下，就需要一个能够为皇帝提出具体处理意见的官员，但是又不能像以往的宰相一样把持朝政。所以，明成祖设立内阁，内阁成员称为殿阁大学士，他们品级不高，主要是皇帝私人的国事顾问，虽然可以在国家大事上表明自己的态度，但是最后的决定权仍然牢牢抓在皇帝手中。
其次是进行高压统治。
明成祖靠任用酷吏和宦官来推行高压统治。他任用的纪纲、陈瑛等人，监视臣下，稍有不平者即处以极刑。但是成祖的统治并不完全依靠酷吏，他只是用酷吏来加强对臣下的控制，而不是在整个国家推行酷吏政治。他任用宦官，并成立了东厂，作为监督大臣的特务工具，与锦衣卫相配合，在政治生活中织起了一张无形的大网，不允许一个大臣在他的权力之网中逃逸。
再次是进行削藩。
建文帝在自己的政治、军事实力不足的条件下进行削藩，最终导致了“靖难之役”的发生。而明成祖在称帝之后，因为自己以藩王夺权的经历，感觉到藩王对中央集权的威胁，于是决心削藩。他的削藩政策是缓进式的，在削藩之前，先对诸藩进行安抚与笼络，表面上对他们进行恩宠。但是一旦进行削藩，马上以强力推行，对比较强悍的藩王直接废为庶民。打击了藩王的实力之后，成祖又规定镇守边塞的藩王要移居内地，并削减护卫军队；藩王的军事指挥权要转交给中央任命的武将；藩王不得干预地方事务。
就这样，明初一度成为政治中重要力量的藩王逐渐退出了政治舞台，明成祖的政治地位愈发稳固，明代的藩王再也没有发生过“靖难之役”的事情。