至正二十年闰五月，陈友谅率军自上游浮江而下，攻陷太平（今安徽当涂），杀守将花云及朱元璋义子朱文逊。随即陈友谅杀其主徐寿辉，篡位，改国号天完为汉，率军直逼应天府，声势颇大。朱元璋为此专门召集诸将，讨论对策。诸将议论纷纷，有主张投降的，有主张逃跑的。刘基因是最后进来，见诸将所谈，无非投降或者逃跑，便瞪大着眼睛，一言不发。朱元璋见刘基不言，遂召刘基入内间，问道：“今汉兵旦夕压境，诸将纷纷，先生默不言，有意乎？”刘基说：“请赐臣宝剑，先斩主张投降及逃跑的人，我再说话也不迟。”朱元璋说：“我想先听听你的议论，再赐你宝剑。”刘基说：“陈友谅凭借夺取太平城的胜利，浩浩荡荡地沿江而下，而我师士气不高，迎战必败。如今您刚刚在建康立足，要想图谋天下，必须与陈友谅的汉军决一雌雄，就看这一战了，胜则为王，败则为俘虏。在这样的关键时刻，您怎么能够听任部下的意见不统一呢？……您若打开府库奖赏军士来鼓舞士气，开诚布公地征求建议来稳定军心，那么您的王业，正在此时可以成就啊。何况我曾经望二国气，敌衰我旺，一定能够活捉陈友谅。”这一番话，无疑是告诉朱元璋：两军交战勇者胜，在生死决战的关键时刻，不应当被将领们的不同意见所迷惑，而是应该开诚布公，整合人心，努力奋战，争取胜利。当然，刘基最后没忘了将自己观天象的本领展示展示，以进一步加强朱元璋的信心。据说，朱元璋听后大喜，赐刘基剑，令诸将都拜他为军师，有不服者斩之。诸将悚然听命，于是有龙江之捷。《明太祖实录》记载此次作战的成果是：俘获陈友谅卒二万余人，获巨舰名混江龙、塞断江、撞倒山、江海鳌者百余艘及战舸数百。此后，朱元璋的军队能浮江而上，取安庆、九江等战略要地，都基于这次战役的胜利。
朱元璋称帝后，有一次在给刘基的诏书中说：“攻皖城，拔九江，抚饶郡，降洪都，取武昌，平处州，尔多力焉。”这些功绩，看来是朱元璋也认定的。然而，刘基在朱元璋帝业中最大的贡献，莫过于提出“先汉后周”的战略。当时朱元璋政权的东面是张士诚所建立的周，西面是陈友谅的汉，北面是小明王韩林儿，南面则是福建山区，由效忠元朝的陈友定所控制。朱元璋要想成就帝业，最大的威胁来自张士诚和陈友谅。当时一般将领们的想法，是要先取张士诚，因为张士诚力量较弱，而且处于富饶的长江三角洲上。但是，刘基提出了完全不同的思路。他对朱元璋说：“我们有两个敌国。陈友谅居其西，张士诚居其东。友谅占据饶、九、荆、襄等地，几乎是半个天下的地盘；而士诚仅有浙西地，南不过会稽，北不过淮扬，与您势力相当。不过，士诚内心狡猾，对元朝阳奉阴违，这是守财奴式的敌人，不会有什么作为。陈友谅杀害他的君主，胁迫部下，人心不服。他又勇而无谋，不怕死，很容易就将他的百姓推上战场送死，几场战役下来，民力损耗殆尽。有这几点，陈友谅的汉国就很容易攻取下来。逮野兽就必须先逮凶猛的，擒拿盗贼就必须先拿下强壮的。今日之计，不如先讨伐汉国。汉国地域宽广，夺取之后，您一统天下的形势就有了。”刘基指出：一、张士诚是守财奴式的敌人，不像陈友谅那般雄心勃勃；二、陈友谅地广势强，然而得位不正，数战民疲，不得人心。因此，要开战就得先攻陈友谅的汉国，一旦获胜，天下基本上就到手了。应当说，这一战略分析对于朱元璋后来取得胜利非常关键。从朱元璋灭张士诚时单苏州城就围攻了近一年这一事实看，张士诚虽然势力较弱，但也不是能轻而易举攻取下来的。而且，一旦朱元璋与张士诚开战，陈友谅必然会乘隙东下，那么朱元璋将陷入两线作战的境地。相反，自从张士诚的弟弟张士德被朱元璋擒杀之后，张士诚政权中基本上再无有进取心的将领。负责行政事务的幼弟张士信及女婿潘元绍不负责任，贪财好色，无心扩展张氏政权的势力范围。因此，刘基“先取陈友谅”的建议，基本上奠定了此后五年的用兵战略，而此战略的最后成功实施，也就使朱元璋取得了西起武昌、东至苏州的广阔土地。当然，作为军中的重要谋士，刘基往往对于每一次重大的战役都会提出一些非常有效的妙计。例如，鄱阳湖之战可以说是朱元璋与陈友谅争霸战中最后的一场大战。当时，双方都将自己的主力投入战场，陈友谅甚至将家属、马匹、供给全部带到了船上。据《明太祖实录》记载，朱元璋投入兵力二十万。陈友谅的军队据说是六十万。一些学者考证说，各自的军队实际数量可能只有一半左右。但即使是这样，数量也很可观。至正二十三年（1363年），陈友谅围攻洪州城（今江西南昌），拉开了这次战役的帷幕。洪州守将朱文正是朱元璋的侄子，率领守军顽强抵抗。八月二十九日，来援的朱元璋军主力与陈友谅军的主力在鄱阳湖中相遇，激战持续了四天。四天中，陈友谅的军队损失非常大，陈的弟弟陈友仁、陈友贵及大将陈普略先后战死，想来朱元璋的军队伤亡也决非小数。王世贞记载说：“太祖的舟师跟敌人在鄱阳湖中大战，未决胜负，太祖当时心里实在是忧虑害怕。”看来，真到了性命相搏的时分，连朱元璋自己也没有必胜的信心。
这时候，刘基提出“移师湖口”之策，就是将战舰全部移往湖口，封锁鄱阳湖通向长江的水路通道，关门打狗。九月二日，朱元璋的战舰尾部都升起灯笼，陆续驶向鄱阳湖湖口，鄱阳湖成为一只扎住陈友谅军队的口袋。很明显，陈友谅的巨舰在相对狭隘的湖口水面上远远比不上朱元璋战舰那样灵活有用，所以，陈友谅始终未能攻破湖口。陈友谅的一些将领们主张弃舟从陆路回武昌。由于意见不统一，汉军内部发生争吵，接着发生了叛逃。更要命的是，双方相持很久，陈友谅军的粮食已经吃完，而五百艘抢粮的船只也被朱文正烧了个干净。可以想见，缺少粮食的陈友谅军队最后突围而出的窘迫。最后，陈友谅在激战中头中流矢，不治身亡。此战朱元璋得胜的关键，正是刘基“移师湖口”这一计策的实施。
开国功臣
正由于刘基在朱元璋日渐扩大的创业过程中所发挥的作用，他很受朱元璋的宠信。据说，朱元璋每次召见刘基，都是屏人密语，往往一谈就是一两个小时，所谈的内容“自徐达而外，人莫得闻”。然而，吴元年（1367年）九月，徐达攻克苏州，擒张士诚，明朝的立国规模已经初见。军中一帮谋士的作用也发生了转变。早在前一年，刘基就被授予太史令一职，主持修订新朝的历法。吴元年十一月，新历法颁行。昔日的谋略不再是朱元璋所必需的，五十七岁的刘基从此只要规规矩矩地按章办事就行了。大凡一个王朝的开国功臣，或者韬光养晦，安享晚年，或者骄横恣肆，最终被戮。然而，像刘基晚年进退维谷、左右为难的境地，却还是少见。
朱元璋曾将刘基比作汉高祖刘邦的张良，于是后人便将张良与刘基作比较。王世贞说：“有人将刘基比作张良，刘基在谋略上确实无愧于张良，但说到做官或不做官的气节，却差得远了。”王世贞认为刘基早年仕元，后来转而扶助朱元璋灭元，大节有亏。这是一种比较。另外一种比较，是明人廖道南的话：汉代大封功臣，张良仅要求封为“留侯”就满足了，然后专心于道术，明哲保身，传说中还变成了神仙，而刘基却没有急流勇退，犹豫在朝，最终就像野鸡投于网罗、野象因其象牙而遭杀身之祸，难道他真是一心忠于朝廷而忽略了保全自身吗？
刘基不能安心做一个元朝遗臣，却心甘情愿地扶佐朱元璋，以儒家的“忠臣不事二主”的标准来看，确实容易招致批评。何况，他还是元朝的进士。清代史学家赵翼曾注意到元末殉难的官员多是进士，并举出了十六人为例。刘基却以元朝进士身份去辅佐被人视为“盗贼”的朱元璋军队，也许要承受更多的压力。其实，在王世贞之前，已经有人就此批评过刘基。明人刘定之在为其乡人王子让的诗集作序的时候，说：“子让是元朝的举人，游历官场几年，难以施展才能，便辞官归隐，终身不仕。我读他的诗文，觉得流露出一股奇气，他的胸怀还是跟从前一样啊。……有一个人跟子让一样出自元朝的科举，辅佐石抹主帅守卫婺州和处州，他们相互诗文酬唱，气势万千。后来这个人攀龙附凤，自比刘文成（文成是刘基的谥号），可是他这时的诗文糟糕得很，昔日的豪气一点也没有了。”显然，刘定之这里所批评的人正是刘基本人。刘定之注意到了刘基诗文前后风格的变化，确是深刻。
明末降清的文人领袖钱谦益也许于刘基有“同情之理解”，对此见得更为分明。他在《列朝诗集小传》中说：“刘基在幕府，与石抹宜孙在患难中共事，被石抹以知己相待，迫切地想要效力朝廷。他这时写的诗歌，抑扬顿挫，豪气非常，使人读了跃跃欲试，就好像捋起袖子要跟他大干一场。后来刘基遇到太祖，运筹帷幄，受封伯爵，成为开国功臣，可谓功成名就。可是，他这时期的诗文里，却屡屡哀叹穷病衰老，昔日的豪气荡然无存了。”晚年的刘基，为什么悲穷叹老，豪气全无？真的像人们所猜测的那样，是刘基“变节”所带来的负罪感吗？然而，我们看刘基扶佐朱元璋运筹帷幄的自然，很难想像他内心真受着负罪感的煎熬。史载，刘基因母亲去世，回家乡料理丧事，常向乡人宣讲朱元璋是真命天子，而适逢处州发生叛乱，他立即不遗余力地率军平定了叛乱。他对于旧朝，能有多少的留恋呢？刘基晚年悲叹背后的真正原因，应该是因为他在洪武初年不断地遭受淮右集团的排挤和朱元璋的猜忌。
归隐田园
廖道南批评刘基不能及时功成身退，大体是合理的。其实，在洪武元年（1368年）刘基被授予御史中丞职务的时候，他还是有点意气风发的。中书省都事李彬犯下贪纵之罪。李彬是中书省左丞相李善长的私人，因此李善长请刘基缓治李彬之狱。刘基坚决主张查办，并派人专程向远在汴梁的朱元璋汇报。李善长便在朱元璋面前抢先告了一状，说刘基“专恣”。对于专制君主来说，臣下的专恣自是不可容忍，太祖对刘基的宠信开始打折扣了。接下来的一件事，又正赶上刘基的方术似乎也不灵验了。八月，天大旱。刘基进言道：“阵亡士兵的妻室共有数万之众，居于别营，阴气郁结；工匠死后，尸骸未收；张士诚的降卒们都编入了军户。这三点有干天和，所以发生旱灾。”朱元璋采纳了刘基的建议，一一妥加处理，谁料十天过后，依旧大旱。至此，刘基只得卷铺盖回青田老家。
但是，刘基毕竟是开国元勋，朱元璋没有一下子做绝。仅仅三个月之后，刘基又被召回了京城。洪武三年（1370），朱元璋大封功臣。刘基仅被封为诚意伯。微妙的是，此时的朱元璋对刘基再不是言听计从了。例如，朱元璋对李善长不满，想换杨宪、汪广洋或胡惟庸为相，咨询刘基的意见。刘基根据实情，一一指出了各人的缺点，认为三人都不宜为相。然而，朱元璋后来却将杨宪、汪广洋、胡惟庸先后起用为相。刘基所说的一番话，传到三人耳朵里，明摆着是得罪人。其中，胡惟庸是淮右集团中人；汪广洋虽是江苏高邮人，但其早年曾流寓太平，亦于此地遇到渡江而来的朱元璋，开始发迹。可见，刘基在明朝建国之后的生活，确实过得非常压抑。这才是刘基悲老叹穷的真正原因。上世纪三十年代，学者罗宝册有论刘基的一段话，非常精彩，可谓洞见当日刘基心态：
伯温悲叹之作，决不是无病呻吟，无因而来的；如果根据情理，设身处地一想，也很容易了悟他的难言之隐。想当年他同太祖一块起义，老谋深计，运筹帷幄，大的方略，紧急关头，十九是他一人擘划、决定和打开。那时如果分道扬镳，收纳一班豪杰，自己干去，当日的宇中，真不知是谁的天下？可恨费尽了心血，为人作嫁，好容易革命成功了，大明帝国成立了，自己得到的是什么？不过是一个诚意伯的虚头衔，一些金玉粟帛的零星赏赐罢了。比之明祖的富有四海，南面而王，生杀予夺，集于一身，何尝不是天壤之别。加之，明祖猜忌嗜杀，屡兴大狱，少者牵连几千人，多者累万。眼看着身边的故旧朋友，杀的杀，族的族，流的流，说不定一日就会杀到自己的头上来！自己又是功高震主的人，走了不好，不走也不好。有时明主高兴了，钟山宸游，禁宫夜宴，自己又不能不暗拭眼泪，强陪笑脸，侍宴吟诗，前去凑趣，凑合热闹。此老此际难言之痛，想来很少人能知道吧！