曹操即将北征三郡乌丸，手下的部将都以为：“袁尚不过一个逃亡的人而已。夷狄的人，贪得无厌而又不尊重父母，怎能可能为袁尚所用？为了这种人而深入塞外征讨，刘备一定会乘机说服刘表袭击许昌。万一造成变乱，到时候就追悔不及了。”只有郭嘉料定刘表肯定不会信任刘备，劝说曹操可以大胆北征。夏五月，曹操率军到达无终。秋七月，天降大洪水，滨海的道路都不能通行。田畴自请做向导，另走他路。曹操允许田畴领路，引兵出卢龙塞，塞外道都已经断绝不通。于是开山路、塞山谷达五百余里，经过白檀，又越过平冈，涉水过鲜卑庭，向东接近了柳城。在距离柳城二百里，蹋顿才探知消息。袁尚、袁熙与蹋顿，以及辽西单于楼班，右北平单于能臣抵之等，共同率领骑兵数万人前来迎战。八月，曹军登上白狼山（今热河朝阳县西南），与蹋顿等兵相遇，虏兵声势很盛。曹军的车马和辎重在最后面，曹操左右的人都很恐惧。曹操登上高处瞭望，看见对方阵容不整，于是便出兵迎敌。曹操派张辽为先锋，敌军被打得大溃败，蹋顿及名王以下多人被杀。胡汉兵将，投降的人有二十多万人。辽东单于速仆丸及辽西、北平各胡头目，都放弃了自己的同族，和袁尚、袁熙一同逃到辽东，兵众只剩下了几千骑兵。当初，辽东太守公孙康，凭借着自己所居之地地势偏远，不服曹操。等到曹操击破了乌丸，有人向曹操劝谏说，请曹操随即征讨公孙康，那就可以生擒袁尚、袁熙兄弟。曹操说：“我已经命令公孙康斩袁尚、袁熙二人的头送来了，不必劳烦我用兵了。”九月，曹操领兵从柳城回来。公孙康果然斩了袁尚、袁熙及速仆丸、传送彼等首级来送给曹操。部将中有人问曹操：“主公已经撤兵了，公孙康斩袁尚、袁熙头送来，这是什么道理？”曹操说：“公孙康平常就惧怕袁尚等人，我如果急忙进攻，他们就会合力抵抗，我缓兵不攻，他们便会各自图谋，相互残杀，这是必然之势。”十一月，曹军到达易水，代郡乌丸行单于普富卢、上郡乌丸行单于那楼，率其名王来庆贺。
建安十三年（208年），春正月，曹操回到邺城，修建了玄武池，用来操练水师船战。汉朝罢三公，设置丞相及御史大夫。夏六月，汉献帝拜曹操为丞相。
秋七月，曹操领兵南征刘表。八月，刘表死。刘表的儿子刘琮代替刘表领荆州，驻兵襄阳。刘备驻兵樊城。九月，曹操兵到新野，刘琮投降，刘备退据夏口。曹操进军江陵，论赏荆州降从的功劳，十五人被封为侯爵。曹操任命刘表的大将文聘为江夏太守，让他仍然统率原来的军队。曹操又起用荆州名士韩嵩、邓义等人。益州牧刘璋初受征兵役，派遣兵卒提供军需物资。十二月，孙权协助刘备攻打合肥。曹操从江陵进兵征讨刘备，到巴丘，派张憙领兵趋救合肥。孙权得知张憙来了，便退了回来。曹操至赤壁，与孙刘联军战，不利。适逢军中疫病流行，士兵将领很多人都染了疫病而死。曹操无功而返。
建安十四年（209年），春三月，曹操军到达谯县。曹操制造轻便的船只，积极操练水军。秋七月，曹操乘船从谯县启程，经涡水顺河而下，然后转经淮水西上，折而取道肥水南下，军队进驻合肥。辛未（二十三日），曹操下令说：“近年来，军队屡次出征，有时遇到疫病，军中士卒很多死后不能回家，家中的妻子变成了寡妇，儿子变成了孤儿，百姓流离失所，这种情形，难道是仁义之人所愿意看见到的吗？这实在是不得已！死者的家属，凡是没有产业、不能自谋生计的人，官府不能断了他们的廪粮，长吏要好好照顾抚慰。”设置扬州郡县长吏，开芍陂并屯田。十二月，曹军回到了谯县。
建安十五年（210年）春，曹操下令说：“自古以来，受天命以及中兴之君，何尝不得贤人君子与国君同治天下？其君得到贤者，有不出里巷而得的，难道不是有幸而相遇的吗？得贤之道，只怕在上位的人不肯去求访而已，肯求就一定能得到。现今天下还没有能够平定，这正是特别急于访求贤才的时刻。从前孟公绰为赵、魏治理国家，到老了才有优良的治绩，但却不可以做滕国和薛国的大夫，可见任用贤才的重要性。如果必须先求其为廉士，而后才以为可能任用，那么齐桓公不用管仲，怎能称霸于世呢？当今天下，难道说在布衣平民当中，没有像姜尚那样，怀金玉之质，垂钓于渭水之滨的人吗？又能说没有像陈平那样，跟嫂子通奸又贪于金钱，而没得到魏无知推荐的那种人吗？你们这些帮我做事的人，应该帮我在鄙陋的地方发掘人才，显扬荐举微贱之人，只要有才能，就可以举荐，不必过于拘泥于廉洁孝友，我只是希望能得人才而用。”当年冬天，建造铜雀台。
建安十六年（211年），春正月，汉献帝命曹操世子曹丕，为五官中郎将，其下置官属，作为丞相之副官。太原商曜等在大陵叛乱。曹操派遣夏侯渊、徐晃领兵围攻，打败了商曜。张鲁占据汉中，三月，曹操派钟繇讨伐张鲁。曹操派夏侯渊等出兵河东，与钟繇会师。
这时，关中诸将马超等怀疑钟繇会袭击他们。于是马超、杨秋、李堪、成宜等叛变。曹操派遣曹仁领兵征讨。马超等驻兵潼关，曹操敕令曹仁等说：“关西的兵马精悍，应该坚守壁垒，不应贸然交战。”秋七月，曹操亲自西征，曹军与马超军各在潼关内外对峙。曹操急于攻下敌阵，暗中派徐晃、朱灵等，夜渡蒲阪津，据黄河以西为营。曹操从潼关向北渡过黄河，在还没有上岸之际，马超就急放船只迎战。校尉丁斐放出牛马活动，以引诱马超的士兵。马超的士兵见到牛马，都抢着夺取牛马。曹操兵因而得渡河登岸，于是沿着黄河修建甬道向南前进。马超军退而据守渭口。曹操多设疑兵，而暗中用船装载士兵进入渭水，并修建浮桥。夜间，曹操分兵扎营于渭水的南面。马超的军队夜袭曹营，而曹操早就安排了伏兵，击溃了马超的军队。马超等驻兵渭水南边，声势浩大，派人送信给曹操，声称只要曹操割黄河以西地给马超，就可以讲和，曹操不肯答应。九月，曹操渡过渭水。马超屡次挑战，曹操坚持不与其正面交锋。马超又坚决要求曹操割地言和，并要求送去任子以为质。曹操用贾诩的计谋，假意答应马超的言和要求。韩遂请求与曹操相见，曹操与韩遂之父是同年的孝廉，曹操又是与韩遂年岁相近的朋友，于是二人在马上相谈却不提及两军议和之事，只是说些以往在京都的旧事。二人抚掌欢笑，看起来都很高兴。谈完之后，马超问韩遂：“你们都谈了些什么事？”韩遂说：“没有谈什么事。”马超和其他人都怀疑二人有什么密语。过了几天，曹操又给韩遂写一封信，信中的言语有多处涂改，看起来好像是韩遂阅后所改定的。马超等人更加怀疑韩遂了，以为韩遂与曹操必有什么秘密协议。至此，曹操与马超约日会战，先挑战马超的军队，战斗了很长时间，用精锐骑兵冲出，猛力夹击，大破马超军，杀了成宜、李堪等人。韩遂、马超等奔往凉州，杨秋奔往安定，关中之地平定。诸将问曹操：“当初，马超他们守潼关，渭水的北道路有一大缺口，主公没有从河东击冯翊，反而据守潼关，经多日而后北渡黄河，为什么要使用这样的进攻方法？”曹操说：“马超等据守潼关，如果我进入河东，马超必定会引兵守住各个渡口，那样就不能渡过黄河了。我故意用大兵攻向潼关，马超当然会全力南守潼关，西河守备就必定空虚，所以徐晃、朱灵二人能够取得西河。然后我引兵北渡黄河，马超之所以不能和我争夺西河，是徐、朱二将的军队已经在西河的缘故。把车相连，竖立起栅栏，修建甬道而向南，既作成不可胜之势，且以示弱；渡过渭水，建造坚固的堡垒，马超虽然来了也不出战，能使敌人骄傲自大。所以马超不修建营垒准备作战，而是要求割地给他。我顺应了马超的心意，允许他割地讲和，使他自己觉得安稳必胜，而不作战斗的准备。这样，我才能够有充足的时间畜养士卒之力，一旦出兵猛击敌军，这就是所谓的迅雷不及掩耳。用兵的变化，是没有一成不变的道理的。”在交战开始的时候，马超军队的每一部增兵来援，曹操就显得很高兴。马超军溃败之后，众部将问曹操这是什么原因。曹操回答说：“关中地大而路途遥远，如果敌兵都依靠险要之处进行防守阻击，我要依次征伐，没有一两年的时间是不可能平定的。现在敌兵都来了，聚集在一起，兵众虽然多，但并不相互归属。军队没有合适的主帅，便不容易立功，所以我心中喜悦。”
冬十月，曹军从长安出发北上征伐杨秋，包围了安定。秋天，杨秋投降。曹操恢复了杨秋的爵位，派他留在安定，安抚当地的百姓。十二月，曹操从安定回军，留下夏侯渊驻兵长安。
建安十七年（212年），春正月，曹操回到邺城。汉献帝下达命令：曹操朝见天子时，赞拜不必唱名，入朝不必趋走，可以带剑着履上殿，如高祖时的萧何一般恩宠。马超的余众梁兴等，驻兵蓝田，曹操派夏侯渊平定了梁兴等。割河内郡的荡阴、朝歌、林虑，东郡的卫国、顿丘、东武阳、发干，巨鹿郡的瘿陶、曲周、南和，广平国的任城，赵国的襄国、邯郸、易阳，划归魏郡，以增益其地。
冬十月，曹操率兵征孙权。
建安十八年（213年），春正月，曹操进军濡须口，攻破孙权长江以西营地，掳获孙权部的都督公孙阳，带兵回还。汉献帝诏告并天下十四州为九州。夏四月，曹操回到了邺城。五月丙申，汉献帝派御史大夫郗虑，持节策命曹操为魏公。
秋七月，曹操开始建立魏国社稷宗庙。汉献帝聘曹操的三个女儿为贵人。九月，曹操建造金虎堂，凿渠引漳水进入白沟以贯通黄河。冬十月，曹操分魏郡为东西两部，设置都尉。十一月，魏开始设置尚书、侍中、六卿等官职。
马超在汉阳，又结合羌人、胡人为乱。氐王响应马超，驻兵兴国。曹操派夏侯渊前去讨伐。
建安十九年（214年），春正月，曹操开始籍田（籍田为亲自耕田之礼）。南安赵衢、汉阳尹奉等讨伐马超，处死了马超的妻子，马超逃奔到了汉中。韩遂迁到了金城，收纳了氐王千万部，率领羌人和胡人共万余骑兵，与夏侯渊交战。夏侯渊大败韩遂。韩遂奔赴西平。夏侯渊与诸将攻占了兴国，屠杀兴国的百姓、撤销安东、永阳二郡。
安定太守毋丘兴，将要到任，曹操训诫他说：“羌人和胡人，想要和中原相通，自己应该会派人来，你不要派人去。合适的人很难得，人派得不好，一定会使羌胡有不合理的要求，来保障他们的利益。如果不允许，就会失和；如果允许，则并不是什么有益的事。”毋丘兴到了安定任所，竟然派遣校尉范陵去羌中。范陵果然教羌人自请为属国都尉。曹操说：“我早就预知到结局必定如此，不是圣人先知，只是因为我阅历丰富而已。”
三月，汉献帝册命魏公位在诸侯王之上，改授金玺、赤绂，远游冠。秋七月，曹操领兵征讨孙权。
当初，陇西宋建自称为首平汉王，在枹罕聚集民众，改元，设置百官，存在了三十多年。曹操派遣夏侯渊从兴国出发讨伐宋建。冬十月，夏侯渊占领枹罕后又屠城，杀了宋建，凉州平定。曹操从合肥还。
十一月，汉皇后伏氏因为昔日在与父亲散骑校尉伏完互通的书信中，提到想要除掉曹操而获罪。事为曹操所知，伏后被废黜而死，伏后的兄弟都受酷刑而死。
十二月，曹操至孟津。汉献帝命曹操设置旄发，宫殿设钟架。乙未（十九日），曹操下令说：“有德行的士人，未必能进取；进取的士人，未必能有德行。陈平难道是笃行之人？苏秦难道是守信之士？但是陈平却能安定汉室帝业，苏秦能帮助弱小的燕国变强大。由此说来，士人即使有短处，又怎么可以随意废弃呢？有司要明白这一道理，这样人才便不会被埋没了。”又说：“刑法是百姓的命根，而军中主法的人，有些不是能主持法典的人，却任命这种人主持三军死生之事，我很为此恐惧担忧。应该谨慎选明达法理的人，使他们主持法典刑狱。”于是置理曹掾属。
建安二十年（215年），春正月，汉献帝册立曹操的两个女儿为皇后。撤销了云中、定襄、五原、朔方四郡，每郡置一县管理当地百姓，合并所减各郡以为新兴郡。
三月，曹操西征张鲁，到达陈仓，准备从武都进入氐；氐人阻塞道路，曹操先派张郃、朱灵等领兵打败氐人。夏四月，曹操从陈仓出散关，到达河池。氐王窦茂有兵一万余人，守住险要之地，并未屈服。五月，曹操攻下河池，屠杀了窦茂兵众。西平、金城诸将麹演、蒋石等共同杀韩遂，砍了他的头送给曹操。秋七月，曹操到达阳平。张鲁派他的弟弟张卫与部将杨昂等据守阳平关，依山横筑城墙，长十余里。曹军攻城不利，一筹莫展。张卫等见曹军已退，解除了守备。曹操于是暗中派部将高祚等，冒险夜袭，大破阳平关，斩其将杨任，进攻张卫，张卫等乘夜逃跑了，张鲁逃奔巴中。曹操军进入南郑，取得张鲁府库中全部珍宝财物。巴、汉两地都投降于曹操。曹操恢复汉宁郡为汉中郡，分汉中郡之安阳、西城，为西城郡，设置太守。分划郡及上庸郡，置都尉。
八月，孙权兵围合肥，张辽、李典共同打败孙权。
九月，巴地七姓夷王朴胡、邑侯杜濩，以全巴夷民来归附曹操。于是曹操分划巴郡，以朴胡为巴东太守，杜濩为巴西太守，都封为列侯。汉献帝命曹操承制封拜诸侯守相。
冬十月，曹操开始设置名号侯至五大夫，与旧列侯、关内侯，凡六等，以赏有军功之人。
十一月，张鲁从巴中率领其余兵投降曹操。曹操封张鲁和张鲁的五个儿子，都为列侯。刘备袭击刘璋，取得益州，得以占据巴中。曹操派张郃领兵进攻刘备。
建安二十五年（220年），春正月，曹操到洛阳。孙权袭杀关羽，把关羽的首级送到了洛阳。