1940年6月，日军攻占宜昌，中国军队牢牢控制着宜昌以下至洞庭湖的长江西岸，对该段长江航运进行阻塞日军，日军连宜昌日军控制下的约2万总吨的机动船舶也无法下驶。为了改变这种状况，1943年初，日军中国派遣军着手研究实施一次进攻战役，并于3月上报，得到大本营批准。此次战役以“宜南作战”为代号，目的在于打通宜昌至岳阳段的长江航路，使闲置宜昌的机动船舶得以下驶，以加强长江的运输能力。同时，歼灭长江西岸宜昌至洞庭湖一线的中国第6战区主力。具体作战计划是：按南北方向把作战区域划分为3个地区，即安乡、南县地区，枝江、公安地区和宜昌以西地区，并按此顺序分3期实施进攻，以确保能以优势兵力逐次消灭当面的中国军队。达成目的后，转入第4期撤回作战，主力回返长江东岸，但要留置部分兵力占领和守备长江西岸。把5月5日作为战争发起日。此次作战由日军第11集团军司令官横山勇中将指挥，投入的主要兵力为该集团军的第3、第13师和独立混成第17旅的全部，第39、第40师的主力，第34、第58师和第68师各一部，以及集团军直属的2个野战重炮兵团和飞行第44战队。此外，还有部分工兵、船舶部队和海军部队协助作战。
中国守军为第6战区的部队与日军对峙，虎视眈眈，司令官陈诚上将因筹划滇西方面的反攻，正在云南组训远征军，故由孙连仲上将任代理司令官。针对日军的进攻企图，第6战区计划；以第29集团军固守公安至安乡一线既设阵地；以第10集团军固守枝江至公安一线既设阵地；以江防军固守石牌要塞从南至宜都作为一线阵地；另以3个军固守石牌以北的既设阵地。先以坚强的抵抗不断消耗日军，诱敌深入至石牌要塞至渔洋关之间，然后转为攻势，压迫日军于长江西岸而歼灭之。第6战区部署在第一线及纵深的兵力为4个集团军，共14个军。此外，中国空军的4个大队和驻华美国陆军航空兵第14航空队准备支援地面作战。
5月5日天空稍稍发白，日军第3师和独立混成第17旅主力及第及40第34师各一部，按照第1期作战部署，分另从藕池口。华容、田螺矾一线发动触，直指安乡、南县地区。中国守军第73军等部按部署有步骤地抵抗，日本军队被打得落花流水，可以说成了一条落水狗。其间尤以南县附近的战斗最为激烈，日军第40师第234团第3营的所有连长均被击毙或击伤。由于地形平坦且日军占据优势，南县和安乡先后于8日晚和9日黄昏失陷，该地中国守军撤向洞庭湖南岸。5月12日，日军转人第2期作战，企图捕捉聚歼枝江、公安一带的中国第10集团军的第73军和第94军。12日晚，日军分南北两个集团发起进攻，其第3师和独立混成第门旅主力及第34师一部由安乡一带北进，向公安以西地区攻击；其第13师主力和第58师一部在董市西南渡过长江，由北而南向枝江一观音寺一西斋大路及其以西地区攻击前进。在两路优势日军的夹击下，公安地区的中国守军第对军四面受敌，战势是十分不利的，也会有为避免陷于孤立的可能，出于这种情况遂放弃公安向西转移，跳出了日军的包围圈。至15日，双方在枝江、刘家场、暖水街、大堰档西侧一线激烈交战。16日和17日，日军继续向西猛攻，中国第10集团军在予敌以较大杀伤，就自身亦伤亡给军队带来很大困难的情况下被迫向西转移。5月21日，日军集中3、第13、第39师主力，第58、第34师各一部，以及杨揆一伪军之一部，沿宜昌至枝江一线发起第3期进攻，企图歼灭宜昌以西地区的中国守军。同时以独立混成第17旅，在大堰挡一线掩护其主力的侧背。但是，由于中国守军凭借山岳地带的有利地形顽强抵抗，各路日军的协同进攻受到破坏。其第3师沿聂家河一磨市向长阳攻击，较为顺利，21日黄昏进至渔洋河北岸，22日夜，进至磨市附近，24日正午占领长阳。但由于左翼第13师进展迟缓，未能按期从西面切断中国长阳守军的退路。中国守军的强力阻击，使日军的第13师受到很大阻力迟迟未能抵达预定总攻击的集结地——渔洋关附近，只能在渔洋关以南的仁和坪提前展开总攻击，而且进展极为艰难。中国第87军一部在渔洋关附近与日军第13师激烈争夺，致使该路日军到23日尚未能渡过渔洋河，从而粉碎了日军迂回长阳侧后、捕捉歼灭中国守军的企图。在日军第3、第13师由南向北进攻之时，集结于宜昌及其以南云池等地的日军第39师分别于22日和23日渡江，由东向西进攻。其中从云池渡江的日军23日受到中国守军的反击，24日又在西流溪附近受阻，直到25日增援新部队后才进至偏岩。26日从宜昌渡江的日军进至柳林子附近时，受到中国军队包围，虽经增援解围，但其第217团死伤惨重。中国第6战区在连日连夜激战、大量消耗日军的情况下，受军事委员会的指导，积极准备与日军决战，预定决战日期为6月1日，决战线为石牌、曹家坂、木桥溪、资丘一线。至5月28日，正面日军经中国军队对日军以正面的对抗反击，攻势顿挫，再加上中国空军和美国第14航空队的频繁空袭，日军不仅增援困难，而且弹药、粮食的补充也日趋困难。此外，中国第87军第118师已攻克渔洋关，日军第3、第13师的后方联络线被完全切断，将日军完全包围。5月30日，中国正面各军乘机全面反击，猛攻到31日，日军伤亡过重，全线动摇，于是日开始撤退。日军第3师就近向宜昌撤退，但在中国空军连续轰炸下，日军只好在渡河点一带分散隐蔽，利用空袭间隙和夜晚逐次渡江。至6月3日，中国军队将宜昌对岸的日军全部驱过江去，完全恢复了战前态势。中国第29集团军也先后克服了暖水街。新安，并进逼公安附近，封住了日军第13师的后路，将日军第13师包围在宜都附近。日军第13师6月7日借助航空兵的掩护，并施放毒气，经激烈战斗后突出重围，但付出了重大代价。8日，中国军队克复宜都、枝江驱至长江对岸，完全恢复了战前态势。在此期间，中国军队亦先后收复了南县、安乡地区。6月10日，鄂西会战结束。
历时月余的鄂西会战，日军虽暂时打通了长江航路，使宜昌的近2万总吨的机动船舶下驶武汉，但其歼灭中国第6战区野战军主力的企图未能达成，留置部分部队占领长江西岸的目的也成了泡影。相反，中国第6战区部队虽在日军的3期进攻中有所挫折，但基本实现了逐次防御、疲惫及消耗日军之后再转人全面反击的预定作战方案，尤其在5月底、6月上旬的全面反攻作战阶段，把地面和空中部队变为一个坚不可摧的整体，打乱了日军的撤退部署，给日军造成了重大损失，全部恢复了战前态势。鄂西会战中，最引人注目的变化是中国空军的活跃。整个会战，尤其是5月19日以后，中国空军在美国第14航空队的协助下，对汉口、荆门、宜昌等地的日军机场和前线部队进行了猛烈攻击，共出动驱逐机326架次，轰炸机80架次，牢牢控制了战场制空权。中国空军的作战对地面作战影响很大，如日军第3师被迫分散撤过长江，以及会战中日军增援补给出现的严重困难，均与中国空军的频繁攻击有直接关系。另据日军战史记载，会战中日军伤亡人数的11.21%是由中国空军造成的，这是以前的作战中是从未有过的现象。