6月4日4时30分，日军终于开始了对中途岛的攻击。当东方的天空微微发白，水天线隐约可见时，在中途岛西北240海里水域，日军“赤城”号等4艘航空母舰的飞机引擎一个接一个地发动起来，渐渐形成一片尖嘶声。在狂热的欢呼声中，72架高空水平轰炸机和俯冲轰炸机以及36架零式战斗机，组成第一攻击波，于15分钟内按顺序起飞，在友永丈市海军大尉率领下，飞机编队绕舰队一周，吼叫着向中途岛飞去。
紧接着，南云又命令第二攻击波的108架飞机进行出发准备。升降机把一架架飞机提到甲板上，再推到起飞线前，军械人员用车子把鱼雷从弹药舱拖出来，装到飞机上。当一轮红日升起时，飞行甲板上又排满了准备攻击美军特混舰队的飞机。
在日军攻击中途岛的机队起飞的同时，“约克城”号也派出10架俯冲轰炸机搜索日本航母的位置。中途岛方面美军则派出18架0B9水上飞机和16架B-17轰炸机群寻找日本舰队究竟何在。
5时30分，美1架0B9水上飞机发现“赤城”号航母，并向中途岛通知“赤城”号的位置。“企业”号航母截听到这则电讯，再将消息转告“约克城”号。
与此同时，蝗虫般的日本机群在距中途岛50海里处为美军侦察机发现。6时整，中途岛上响起凄厉的战斗警报声，全部美机陆续升空。6时45分，日机飞临，早已在此等候多时的26架美军“野猫”式战斗机马上开始拦截，但迅即为性能优良的日本“零”式战斗机击败，日本轰炸机全部进入中途岛上空。空荡荡的机场及其他地面设施遭到日机的狂轰滥炸，但由于事先得到了空袭警报，作为日机主要攻击目标的美航空兵力却未受到损失。
不过，狡猾的南云只派出一半的飞机去攻击中途岛，为防止附近出现美航空母舰，他特意将第一流的具有攻舰经验的飞行员留下并将余下飞机升至飞行甲板、装上攻舰鱼雷。收到友永电报后，南云开始考虑让准备攻舰的飞机作为第2攻击波再度袭击中途岛。这样，可以乘中途岛升空美机油燃尽着陆之时，将其全部击毁在地面。
像是要催促南云赶快下定决心似的，从7时10分起，从中途岛起飞的美机开始向南云的航空母舰发动报复性攻击。只见美军6架鱼雷机和4架轰炸机首先向日本舰队冲来，刹时日舰上的各种防空火炮在空中织成火网，护航的“零”式战斗机也猛扑下来，转眼之间7架美机就被击落，余下了3架在进行了没有成效的攻击之后，侥幸逃走。
那么，在这种对攻中，美军的其他主力舰队又在干什么呢？也就在6月4日凌晨，在中途岛东北350公里处，弗莱契尔指挥的第17特遣部队和史普劳安斯的第16特遣部队，正顶着西南风行驶。6时，“约克城”号的侦察员报告，发现两艘日军航母。弗莱契尔下令加速前进，给日军以重创。7时，日舰已在美机攻击距离之内，“企业”号与“大黄蜂”号转向迎风疾驶以帮助飞机起飞。很快，20多架战斗机，70多架轰炸机和40多架鱼雷攻击机一齐出动，直扑敌军而去。
可惜的是，“大黄蜂”号起飞的鱼雷机和护航战斗机在半路分散了，当他们发现日军航母之后，立刻将日军的新位置报告“大黄蜂”号。然后，就在无掩护之下开始攻击。日军观察员也很快便发现美15架鱼雷机。在无护航的状况下，行动缓慢的美军鱼雷机根本逃不过零式飞机的掌心。15架鱼雷机被击落，30名飞行员只有1人生还。15分钟之后，“企业”号和“约克城”号的鱼雷机也找到日本舰队的位置并发起攻击。但他们也被零式飞机打得七零八落，鱼雷机只有6架生还。前后总计美军鱼雷机竟被击落35架而且没有损伤日军舰一分一毫。
“大黄蜂”号的俯冲轰炸机和伴随的战斗机，自从跟鱼雷机分开后，却没有找到日军航母。等他们接到日航母新位置报告的时候，燃油已经不够了。结果俯冲轰炸机之中有21架回到“大黄蜂”号，另外14架前往中途岛。伴随的10架战斗机因为燃油不足，只得迫降在海面。
此外，“企业”号的俯冲轰炸机也无法在预定的拦截点找到日本航母。但是，他们的领队毕竟经验丰富，果断地下令转向北方搜索。终于，在25分钟之后，他们发现正在海面上闪避美军鱼雷机的日本舰队。但因为云层遮掩，美军只看见两艘日本航母，于是他们分成两组，各攻击一艘。
那些日本航母，实在没料到美机来得如此迅猛，它们刚刚赶走美军的鱼雷机，转向迎风正准备起飞攻击飞机前往打击美军航母时，灾难已经悄然降临。持续的鱼雷机干扰，已经阻碍攻击飞机起飞达半小时以上。突然观察员一声惊呼：“敌机来了！”慌乱之中，日军只有少数机枪调转方向射击，但这种小打小闹式的还击根本没什么大的效果。随着几声巨响，“赤城”号的甲板上被炸开了一个大洞，中央升降机也被炸毁。接着，那些仓促中没有放回弹药库的炸弹开始爆炸。过不了多久，新的惨景又出现了：另外几艘航母也遭到了几乎同样的命运，也笼罩在火焰中。
只见“赤城”号中弹之后，火势持续增强，已经丧失了担任旗舰的指挥功能，南云忠一被迫离舰。“赤城”号火势不熄，但到黄昏仍未沉没。
此外，“加贺”号承受4枚炸弹，舰桥上的人员，包括舰长，全被炸死。该舰的飞行部队长，高久天城中校接管指挥权。火势似乎已被控制，但是装汽油的几个大油箱却在飞行甲板上爆炸，火焰蔓延到整个甲板。下午时分，高久下令弃舰。黄昏时分，“加贺”号内部传出两次猛烈爆炸，舰身裂开并迅速下沉。
而“苍龙”号至少被3枚炸弹击中，整个飞行甲板都被烈焰笼罩，甲板上堆置的弹药被引爆，因此很难确切判断究竟被几枚炸弹击中。中弹之后10分钟内，“苍龙”号的轮机停止运转。下层舱间，随之发生剧烈爆炸。舰长竭尽全力挽救，无奈大势已去，只得下令弃舰。但是舰长本人却留在舰桥上与舰共存亡。傍晚时分，“苍龙”号的舰尾先下沉，舰首高高耸立，一如当年泰坦尼克号下沉的姿势，其舰身也突地“咋喀”一声发生断裂，然后又缓缓沉没。
尽管此时南云忠一的舰队情况十分危急，但他仍未放弃轰炸美军舰队的计划。随着他一声令下，又有18架俯冲轰炸机由6架零式飞机护航飞向美舰的位置。但早有防备的美军依靠雷达的帮助，在80公里外即知日机来袭，并紧急起飞战斗机迎击日军。日军18架俯冲轰炸机以“约克城”号为目标，只有5架通过火网，3枚炸弹命中。一枚甚至由烟囱钻入机房，“约克城”号一时陷入迷乱之中。
中途岛海战中，美海军主力舰正把炮口转向日军。就在“约克城”号挨炸的时候，“苍龙”号的侦察机回到日本舰队上空。但此时“苍龙”号已经是一片火海，飞行员只得降在“飞龙”号上，并向山口报告，美军一共有“约克城”、“大黄蜂”及“企业”号三艘航母。山口大吃一惊，即使他刚才派出的攻击波是成功的，美军仍有2比1的优势。他立刻把舰上剩余的10架鱼雷机和6架战斗机全部派出。第二批日机在途中只遇到第一批仅存的5架生还者，它们又一起再度向美舰发起攻击。但谁想到“约克城”号在两小时之内就修复大部分损伤，因此，“飞龙”号的第2批攻击兵力再度找到“约克城”号的时候，因为雷达的预警，美军已有准备。结果，日军损失惨重，仅命中两枚鱼雷。2小时后，仅剩的5架鱼雷机与3架战斗机回到“飞龙”号，因为没有认清两次都攻击同一艘航母，山口相信他和美军已经扯平到1艘对1艘的状况。
终于，在下午4时之前，美国一架侦察机发现了“飞龙”号的位置。于是美军起飞40架俯冲轰炸机前往攻击“飞龙”号。在俯冲之后，他们命中4枚炸弹，“飞龙”号立刻成为一片火海，随后的美机纷纷转移目标去轰炸其他日舰。经过好几小时的焚烧，不久，随伴的美军驱逐舰发射两枚鱼雷命中“飞龙”号，但“飞龙”号一直漂浮到6月5日8时20分左右才沉下去，生还者被美舰救起，成为美军的俘虏。
不久，山本大将收到南云的“赤诚”号等起火的电报后，便恼羞成怒地命令主力舰队高速向海战现场逼近，企图倚仗其舰众炮巨与美太平洋舰队决战，以挽回面子。但当急驶中的日本舰队渐渐为夜幕笼罩时，气急败坏的山本大将逐渐冷静下来，理智告诉他，如果没有空中掩护，天亮之后，珍珠港的悲剧将再现，只不过被摧毁的将是日本战舰。6月5日凌晨，面色铁青的山本痛苦地下令：“撤消中途岛作战计划。”
但中途岛海战的最后一幕是“约克城”号航空母舰的沉没。6月6日天亮后不久，一艘日本潜艇偷偷地靠近正被拖曳着向珍珠港驶去的“约克城”号。日潜艇发射鱼雷后，行动艰难的“约克城”号根本无法躲闪，身中两枚鱼雷，不久便缓缓沉没，为中途岛大海战献上最后一份祭品。
在这场血淋淋的中途岛海战中，美军以损失1艘航空母舰、1艘驱逐舰和147架飞机的代价，击沉了日军4艘航空母舰、1艘重巡洋舰，并使其损失了332架飞机和几百名技术高超、经验丰富、身经百战的飞行员、机务人员。这是自中俄甲午海战后，一直横行西太平洋的日本海军的第一次惨败。日军从此丧失了在太平洋上的优势。日美双方在太平洋战场的战略攻防从此开始转换，日本开始走下坡路了！