瓜达尔卡纳尔岛上的激战正在进行时，日美双方两支航空母舰群也都同时出击。两支舰队相距不到200海里，展开一场规模巨大的捉迷藏游戏，双方人员都弄不清他们应该攻击哪支敌舰队，敌舰队现在何方。都派出侦察机在海上侦察。这时，瓜达尔卡纳尔岛争夺战的重点转移到了海上。
10月24日拂晓，日本“零”式战斗机24架、轰炸机9架去瓜岛攻击美军基地，在返航途中大部被美军击落。与此同时，日本一艘轻航空母舰被鱼雷击中。中午，日本南云中将指挥的第二行动队的航空母舰“瑞鹤”号和“翔鹤”号，由4艘重巡洋舰、8艘驱逐舰护卫来到这个海域时，发现美机动部队，日军立即出动第一次攻击队37架飞机，遭到美战斗机和对空炮火的迎击，仅有13架安全回舰。第二次攻击队26架飞机于下午2时离舰，一直到傍晚都没有发现美舰。
此时，已经在海上巡航了2个星期的日联合舰队非常焦急。山本深怕美太平洋舰队突然出现，使联合舰队措手不及。遂于25日晚向南云下令：鉴于百武中将于夜间再次向瓜岛机场攻击，美舰队很可能在所罗门群岛东北海域出现，联合舰队应于26日设法将其消灭。他严令：无论天气和美军飞机活动的情况如何，日机应该继续侦察和追踪，务必查明美舰的数量和类型。
那么，此时美国的南太平洋舰队在哪里呢？由海军少将金凯德指挥的由“企业”号航空母舰和战列舰“南科达”号、巡洋舰“波特兰”号、“圣胡安”号以及8艘驱逐舰组成的第16特混舰队，与以“大黄蜂”号为核心的第17特混舰队正向东北进发，打算在圣克鲁斯群岛以北海区截击随时出现的日本联合舰队。
日美双方都在竭力进行空中搜索。只要先于对方发现目标，哪怕是一点点的领先，都有可能创下奇迹。侦察的结果是：双方都徒劳一场。虽然美军的飞机曾一度捕捉到南云舰队，可是由于云层和雷雨作怪，南云又溜掉了。
在山本等得不耐烦的同时，哈尔西也不明白为什么金凯德不对日本舰队发起进攻。他不断给金凯德发出命令：“进攻！进攻！再进攻！”
10月26日天刚亮，为了执行哈尔西的催战命令，金凯德命令16架携有500磅炸弹的“无畏”式俯冲轰炸机起飞，对太平洋西北方向进行搜索。事后证明，这一决定非常正确。因为此时双方舰队都已处在对方的攻击范围之内，只是没有发现对方而已。谁能先发现对方并抢先发起攻击，谁就占据了主动。而恰恰是因为南云的墨守成规——先派出没有攻击力的侦察机侦察搜索，结果让美军抢了先。
1小时后，时针指向6时50分，在天空中巡飞的美机发现了南云航空母舰舰队，他们冲过咆哮的“零”式机群，对日舰发动攻击。日本航空母舰猛然掉头躲避美机攻击，同时放出浓浓的烟幕掩护自己。但仍有两颗炸弹击中了“瑞凤”号，将其飞行甲板的尾部炸了一个15米的大洞。“瑞凤”号舰长眼看无法回收飞机，就命令舰上剩下的飞机全部升空，舰尾部拖着熊熊烈火摇摇晃晃地撤出了战斗。
南云站在重型航空母舰“翔鹤”号的舰桥上，冷静地看着“瑞凤”号撤离。他已经收到侦察机发回的报告，他们终于找到已搜索了整整5天的美国特混舰队：“方向东南，距离200海里，发现美航空母舰1艘和其他类型军舰5艘。”接到报告，他马上命令65架飞机出击。这些出击的飞机直奔攻击目标，并没有发现来自“大黄蜂”号的52架飞机正向北飞来，准备去攻击他们的航空母舰舰队。
“大黄蜂”号航空母舰上的防空作战。8时59分，日本轰炸机从5100米的高空俯冲下来，“企业”号一看来者不善，急忙躲入一片雷雨区，而暴露在开阔海面上的“大黄蜂”号却成了日本俯冲轰炸机和鱼雷机的主攻目标。一名日本飞行员驾驶着飞机，以“神风突击队”的自杀性俯冲，笔直地朝“大黄蜂”号的飞行甲板撞来，机上所带的两枚炸弹在飞机撞到甲板的瞬间一起炸响，舰面上爆发出一团直冲云霄的巨大火焰。稍后，日本鱼雷机又从舰后追随而来，两条鱼雷命中了机舱部位。接着，另有3颗炸弹穿透前甲板，卡住升降机，并在舰舱内部爆炸。
10分钟的攻击就使“大黄蜂”号变成了一座燃烧的地狱，滚滚浓烟冲天而起，爆炸声此起彼伏。
与此同时，由“大黄蜂”号起飞的第一批攻击飞机也使南云的“翔鹤”号面临着生死考验。“无畏”式俯冲轰炸机一架接着一架穿过密集的高射炮火，向该舰俯冲，4颗炸弹命中了“翔鹤”号，飞行甲板被炸开了4个大口子，弹着点附近的炮手被炸得血肉横飞，几架着火的飞机被炽热的气浪掀入大海。仅仅几分钟，“翔鹤”号从船头到船尾都被吞没在熊熊烈火之中。南云不得不下令将他的司令旗移到一艘巡洋舰上去。不过，南云还有资本，因为他已在1小时前派出了第二攻击波。
刚过10时，“南达科他”号突然从雷达上收到警报，敌人的第二次攻击正从西北方50英里处逼近。当敌机就要进入攻击位置时，一声令下，美警戒舰上一切能够对空射击的武器全部开火，“南达科他”号新装的100多门4联装的40毫米炮大显神威，“企业”号的防空火炮也频频射击。日军24架俯冲轰炸机冒着密集的弹雨，发出尖厉的呼啸，连续不断地向“企业”号俯冲，只见一颗颗炸弹从空中扶摇直下，“企业”号像一头发疯的野兽左躲右闪，飞行甲板大幅度倾斜，舰体剧烈震动，地勤人员都趴倒在甲板上，个个晕头转向。
然而，仍有两枚炸弹直接命中“企业”号，一枚落在舰首升降机的后部，另有一枚炸弹斜落在舰首左舷。但是，这艘庞大的军舰仍然有足够的动力，躲避着不断袭来的炸弹和鱼雷，先后躲过了9枚鱼雷的攻击。
11时01分，“南达科他”号的雷达再次发现日攻击机群。这第三攻击波是飞机与从“隼鹰”号上起飞的，共有29架。美军密集而凶狠的防空炮火使日机根本无法靠近，不仅击落了8架日机，剩下的飞机也被打乱了攻击节奏，它们投下的鱼雷无一命中目标，“企业”号再次死里逃生。但“南达科他”号的前炮塔被击中，巡洋舰“圣胡安”号的尾舵中弹受伤。
“企业”号实在难以忍受如此残酷疯狂的连续攻击，在回收了盘旋在空中、油料即将耗尽的飞机后，便夺路而逃，退出了战斗。
但是，南云不想让美国军舰跑掉。他一面让受伤的“瑞凤”、“翔鹤”向北退出战斗，一面命令幸存下来的“隼鹰”、“瑞鹤”继续南下，追击美舰。
下午1时刚过，第四攻击波依次出发。从“瑞鹤”号上起飞的飞机发现了正被拖着行驶的“大黄蜂”号。倒霉的“大黄蜂”号又被日本鱼雷击中，舰长只得下令弃舰。
随后赶来的“隼鹰”号的飞机，对其进行了最后一次攻击。“大黄蜂”号劫数已尽，为了不让日军俘走这艘因运载杜立特空袭东京而名扬四海的航空母舰，美驱逐舰向这艘弃舰发射了16枚鱼雷。当随后赶来的日舰找到它时，它已经成了漂浮在海上的一堆废铁。为了泄恨，日舰对“大黄峰”号再次补射了4枚鱼雷。
此次圣克鲁斯大海战，是太平洋战争开始以来日本联合舰队同美太平洋舰队之间的第4次大规模的决战。决战结果，山本五十六在战术上略胜一筹，击沉击伤美航空母舰各1艘。击沉美驱逐舰2艘，击伤美巡洋舰、战列舰和驱逐舰各1艘。但是，山本五十六为此也付出了过于高昂的代价，2艘航空母舰遭到重创，再已无法参战。更为严重的是，与美军只损失74架飞机相比，日军却损失了100多架，特别是那些训练有素、实战经验丰富的飞行员已大部分瞑目大海，再也无法替补。盛怒之下的山本对南云彻底失望，遂将其解职。
日本联合舰队已是强弩之末。由于日美的工业潜力和补给潜力的差距，山本五十六最不愿意看到的情况出现了：不管日本飞机制造厂和造船厂的工人怎么日夜加班，要超过美国那庞大的工业生产能力是不可能的。联合舰队的那些受过严格训练的飞行员也越来越少。与美国强大的补给力相比，日本只是徒然在那里消耗自己的装备和人员。