中医内科学按其传统概念，既包括伤寒之证治，也包括一般杂病之诊断和治疗，明代之后的温热病证也是内科医师治疗的范畴。有关传染病方面我们在上节已作论述，此节我们将对伤寒学之发展作简要述及，然后对杂病之发展情况作些重点介绍。
明代是研究医圣张仲景《伤寒论》学说的重要时期，不同学派兴起，代表人物有方有执、张遂辰、张志聪、王肯堂、李中梓等。其中方有执为明清研究伤寒学说的著名代表，他精心研讨伤寒20余年，倡导《伤寒论》错简重订，为有名之三纲编次派，认为仲景学说因王叔和编次而改易，之后又由于源流已远，其间时异世殊，又多虫蛀而残，后人编撰而乱，故主张必须重新考订，以求不失仲景原意。方氏认为：六经以太阳为纲，太阳病又以“风伤卫，寒伤营，风寒两伤营卫”为纲，即后世三纲鼎立之说。他调整篇目，重排条文，编成《伤寒论条辨》8卷。方氏关于伤寒之学说对清代伤寒学派之影响甚大。
其次，是以明末清初张遂辰、张志聪为代表的维护传统学派，他们认为经王叔和编次的宋本《伤寒论》之三阴三阳篇，皆仲景原文，其章节起止照应，王肯堂谓如神龙出没，首尾相应，鳞甲森然，绝非断简残篇。甚至认为该书系医学中的《论语》、《孟子》，不能增减一字，亦不可移换一节。可见其立论与方有执针锋相对。张志聪乃张遂辰之学生，师生合作推行维护传统之学说。张志聪不但推崇老师的《张卿子伤寒论》，还以章句法论证《伤寒论》联贯井然，并无遗漏，他还批驳方有执等三纲编次派是举一而废百，反失仲景辨证心法。这一学派也对清代研究伤寒学派影响很大。
王肯堂虽然并非伤寒大家，但他的《伤寒准绳》，倾注了一生学《伤寒论》、研伤寒之说、治伤寒病、论伤寒学派得失的心血，亦为研究《伤寒论》之重要参考书，影响于后世者甚广。王氏非常崇敬张仲景，他认为：2000年来，其间以医名世，为后世所师承者，未有不从仲景之书悟入。他尊仲景若儒门之孔子。他还认为伤寒法不但可以治疗传染病，还可以用以治疗内科杂病，确是独到见地。《伤寒准绳》是对仲景《伤寒论》的发挥和发扬的著作。该书首列序例入门，辨证内外伤，及类伤寒辨；其后则以伤寒总例居前，叙伤寒之四时传变，及汗吐下法，又愈解死证，阴阳表里，伤寒杂病，类证杂论，察色要略：以下又分次论太阳病，阳明病……等。所以，汪琥认为“伤寒之书，至此可为详且尽矣。”
内科杂病在有明一代亦甚昌盛，名家辈出，学派林立。首先，医学家们在前代内科杂病进步的基础上，更为重视辨证论治理论的运用。如孙一奎（字文垣，号生生子，安徽休宁人），在其著作《赤水玄珠》一书中强调：凡证不拘大小轻重，俱有寒热、虚实、表里、气血八字，苟能于此八字认的真确，岂必无古方可循。楼英在其著作《医学纲目》中指出：必先分别气血、表里、上下、藏府之分野，以知受病之所在；次察所病虚实、寒热之邪以治之。明代内科杂病学医家、医著，几乎无不强调临床之辨证论治以及理、法、方、药之运用。两相结合，是明代内科学家的一大特点。
明代著名内科杂病学家——薛己（1488～1558），字新甫，江苏吴县人，世医出身，他的著作《内科摘要》，是我国医学史上以内科命名学科、书名之最早者。16世纪初被选入太医院作御医，后被提升为太医院院使，医名鹊起，他除了恭身医疗实践外，于著书立说孜孜不倦，所以他的知已好友叙说了薛已在家中“蓬头执卷，抽绎寻思”的攻研医理和埋头于著述的情景。他的著作特点是每论均附有医案，以临床经验之例证，说明理、法、方、药的依据，既重视前人经验理论的整理，又着重自己的独立见解，于内科杂病之发展颇多助益。薛己又是明代内科疾病治疗倡导温补学派的代表人物之一，其理论依据是，他们认为内科杂症多属脾、肾虚损之症，故用药处方多注重温补药物之应用。温补学派除薛己外，还有著名医学家孙一奎、张景岳、李中梓等，其影响十分广泛而且深远。
张景岳（1562～1639），名介宾，浙江绍兴人。虽然致力于医学研究较晚，但由于其刻苦过人，学术日精，医名大振于时。张氏学术思想曾有过截然不同的转变。最初，他十分推崇元代著名补阴学派创始人朱丹溪的“阳常有余，阴常不足”的学说，但中年以后随着自己学理的提高和临证经验的积累，转而对老师的学说持批判的态度，晚年力主“阳非有余，真阴不足”的理论观点，认为人体虚多而实少。因此，在其代表著作《景岳全书》中，颇多“补益真阴，元阳”，“滋阴养阳”，“温补脾肾”之论述。同时可见慎用寒凉和攻伐方药之主张。他继薛己之后而超出薛己之影响。
有关内科学之著作在明代十分丰富。秦景明，名昌遇，在学术上推崇元代名医朱丹溪的《脉因证治》，然而他认为，临床诊疗疾病，更应首先重视疾病症状表现之调查掌握，在全面掌握疾病证候的基础上，然后探求病因，再审脉象，最后根据辨证候、查病因、审脉象，进行综合分析，得出治疗方案。如此诊疗程序比先审脉、次求因、再辨证更科学。基于上述认识，他撰写了《证因脉治》一书，总结了自己在诊治内科杂病的经验和理论，对发展明代内科学不无小补。其他如王肯堂的《杂病准绳》，虞天民的《医学正传》，王纶的《明医杂著》等等，亦为影响深远之佳作。此外，还出现了不少内科疾病之专门著作。例如郑全望的《瘴疟指南》（1609）2卷，卢之颐的《痃疟论疏》（1657），张鹤腾的《伤暑全书》（1623）2卷，方有执的《痉书》（1589）1卷，龚居中有关结核病专书《痰火点雪》（1630）4卷，胡慎柔的《慎柔五书》（1636）以及汪绮石的《理虚元鉴》等。专论寄生虫病者有周履靖的《金笥玄玄》（1597）1卷等等。许多都是很有开创性的重要专著。在此影响下，清代的有关疾病专著更为丰富多采，它标志着我国医学发展到明代，对疾病的研究大大深入了一步。