公元前334年亚历山大东侵，长驱直入地占领波斯帝国所属的西部广大地区和埃及。他在埃及补充修整之后，继续东进，经巴勒斯坦、叙利亚侵入美索不达米亚，开始了夺取波斯帝国东部地区的战争。公元前331年10月，在底格里斯河左岸尼尼微城附近的高加米拉原野，双方进行了一场最大的战斗，亚历山大投入7000骑兵和4万步兵，而大流士三世步兵号称百万。战斗开始后，波斯军首先发动进攻，企图用装备着锋利镰刀的200乘战车首先冲跨亚历山大的方阵。但波斯战车冲来时，马其顿军让开一条路而退到两侧，预先埋伏好的马其顿弓箭手则给战车以重创。由于主力进攻扑空，波斯军队形顿时混乱。随后亚历山大率领右翼的精锐骑兵向波斯军队的左翼猛冲过去，并转而冲向大流士三世，方阵步兵又给骑兵以有力的支援。在马其顿骑兵和步兵的强大攻势面前，大流士三世甚为恐慌，于是又重演了伊苏斯战役中临阵逃脱的丑剧。结果，波斯军全线溃败，阵亡者达10万余。高加米战役是一次决定波斯帝国命运的战役。在这次战役中，亚历山大摧毁了波斯帝国的军事力量，大流士三世再没有可能重新聚集军队再战。此后，亚历山大率军东进，灭亡了波斯帝国。
