“学习目标”
1、说出红霉素的抗菌作用、用途、不良反应和用药注意事项。比较其他药物的特点。
2、简述林可霉素类、万古霉素和去甲万古霉素的特点、适应证和用药注意事项。
“相关知识连接”
红霉素为其代表药，是1952年第一个用于临床治疗的14元环大环内酯类药物，因疗效肯定，无严重不良反应，常作需氧革兰阳性菌和厌氧球菌等感染的首选药物以及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。由于它对酸不稳定局限了其临床应用，自20世纪70年代起又陆续发展了16元环大环内酯类及第二代半合成大环内酯类。其中16元大环内酯类的特点是不被红霉素酶和大环内酯2-磷酸转移酶破坏，不易产生耐药性。第二代半合成大环内酯类最具代表的是克拉霉素和阿奇霉素。它们不仅具有红霉素的相同特点，并在抗菌活性的增强、不良反应的减少、半衰期的延长以及对酸的稳定与口服吸收程度等方面有极大改进，还具有良好的PAE，现已广泛用作呼吸道感染的一线药。基上，治疗呼吸道感染的-线药物。
本类药物抗菌作用机制是不可逆地结合到细菌核糖体50S亚通过阻断转肽作用和mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成。它们在细菌核糖体50S亚基上的结合点与林可霉素、克林霉素、氯霉素相同或相近，故当与这些药物合用时会产生拮抗作用。
“摘要”
大环内酯类是指14到16元的大内酯环结构，通过内酯环上的羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。代表药就是红霉素，主要用于感染性疾病。林可霉素（结霉素）对大多数革兰氏阳性菌及某些厌氧的革兰氏阴性菌有效。对阳性菌的作用类似红霉素，而它的特点是对多种厌氧菌（包括破伤风杆菌、产气荚膜杆菌）有效，对某些梭状芽孢杆菌（厌氧菌）不敏感。主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染，也常用于敏感阳性菌所致的各种严重感染。因它浓集于骨组织，故为金葡骨髓炎的首选药。万古霉素（Vancomycin）是抗生素的一种，其半衰期：4～8小时，肾衰竭9天，对厌氧革兰氏阴细菌无效，万古霉素的药力较强，且有肾毒性，在其他抗生素对病菌无效时才会被使用，也就是所谓的最后一线药物。
第一节 大环内酯类
大环内酯类抗生素是具有大环内酯结构的一类抗生素。其抗菌机制都是通过抑制细菌蛋白质合成，呈现快速抑菌效应。红霉素为其代表药。
红霉素红霉素（Erythromycin）是从链丝菌培养液中提取的碱性抗生素，在碱性溶液中抗菌作用强。
“体内过程”
红霉素口服易吸收。但为避免被胃酸破坏，临床一般服用其肠衣片或酯化产物（无味红霉素，依托红霉素等）。红霉素在体内分布广泛，可到达除脑脊液以外的各种组织和体液中，胆汁和肝脏中含量最高。主要在肝脏代谢，经胆汁排泄。
“作用与临床应用”
红霉素的抗菌谱与青霉素G相似，对革兰阳性菌有较强的抗菌作用，如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；对革兰阴性菌，如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、弯曲菌及军团菌等也中度敏感。此外，对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体、衣原体也有抑制作用。
细菌对红霉素易产生耐药性，故连续用药时间不宜超过1周，停药数月可恢复敏感性。本类药物之间有部分交叉耐药，但与其他抗生素无交叉耐药。
主要用于耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者。也可用于其他革兰阳性菌，如肺炎链球菌、溶血性链球菌等感染。也可作为治疗支原体肺炎、军团病、弯曲杆菌感染，白喉带菌者的首选药物。还可代替青霉素治疗炭疽，气性坏疽、放线菌病等。
“不良反应和用药观察”
1、胃肠道反应。红霉素口服或静脉注射均可引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛和腹泻。
2、肝脏损害。服用红霉素的酯化物易致肝损害，表现为转氨酶升高、胆汁淤积性黄疸等，一般于停药数日后即可恢复。
3、红霉素应空腹服用，肠溶片剂宜整片吞服，且服药前和服药时均不宜饮用酸性饮料，以免降低疗效及增加胃肠反应。
4、红霉素注射剂刺激性强。
“注意事项”
肝功能不良者禁用。不宜肌内或皮下注射。静脉滴注时乳糖酸红霉素粉针不能用0.9%氯化钠注射液做溶媒，以免产生沉淀，应先用注射用水溶解为5%溶液，再加入5%葡萄糖液稀释（浓度不应超过0.1%）后缓慢滴注。静脉滴注时可致血栓性静脉炎，应予注意。
“制剂与用法”
红霉素肠溶片剂：0.125g（12.5万U）、0.25g（25万U）。1～2g/d，分3～4次服用。眼膏剂：0.5%涂于眼睑内。
依托红霉素片剂：按红霉素；0.125g（12.5万U）。1～2g/d，分3～4次服用，儿童每日30㎎～50㎎/㎏，分3～4次服。
乳糖酸红霉素粉针剂：0.25g（25万U）、0.3g（30万U）。静注0.3～0.6g/次，每日3～4次。静滴1～2g/d；儿童每日30～50㎎/㎏，分3～4次静滴。
****螺旋霉素****螺旋霉素（Acetylspiramycin）抗菌谱与红霉素相似，其抗菌作用较弱，但对青霉素或红霉素耐药的细菌仍有效。本品口服易吸收，临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、软组织感染，尤其是不能耐受红霉素的患者。不良反应少，较大剂量则可引起胃肠道反应。
“制剂与用法”
****螺旋霉素胶囊剂：0.2g。2g/d，分2～4次服，儿童每日50～100㎎/㎏，分4次服。
麦迪霉素与麦白霉素麦迪霉素（Medecamycin）和麦白霉素（Meleumycin）的抗菌谱与红霉素相似，但抗菌作用较弱，主要作为红霉素的代用品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤、软组织、胆道等部位的感染。不良反应较红霉素轻微，口服有胃肠反应。
“制剂与用法”
麦迪霉素胶囊或肠溶片：0.1g、0.2g。0.8g～1.2g/d，分3～4次服。儿童每日30㎎/㎏，分3～4次服麦白霉素片剂：0.1g。0.8～1.2g/d，分3～4次服。儿童每日30㎎/㎏，分3～4次服。
交沙霉素交沙霉素（Josamycin）的抗菌谱，抗菌活性均与红霉素相似，对部分耐红霉素的金葡萄菌也有效。临床用于支原体肺炎及敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染等的治疗。不良反应较红霉素轻。
“制剂与用法”
交沙霉素片剂：0.1g。0.8～1.2g/d，分3～4次服。儿童每日30㎎/㎏，分次给予，空腹服用吸收好。
阿奇霉素
阿奇霉素（Aithromycin）抗菌谱与红霉素相似，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的，对金葡菌、肺炎球菌、链球菌的抗菌作用弱于红霉素。口服吸收快，分布广，大部分以原形从胆汁排泄，半衰期长达2～3天。主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织、泌尿道感染等。不良反应较红霉素少。
阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，包括：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌（A组β溶血性链球菌）、肺炎（链）球菌、溶血性链球菌（草绿色链球菌）和其他链球菌、白喉（棒状）杆菌。本品对于耐红霉素的革兰阳性细菌，包括粪链球菌（肠球菌）以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。革兰阴性需氧菌：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他摩拉菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌。本品对下列革兰阴性菌的活性视菌株而定，并需作敏感性测定：大肠埃希菌、伤寒沙门菌、肠肝菌属、亲水性单胞菌、克雷白菌属。厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气荚膜杆菌、消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。性传播疾病微生物：梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、杜克嗜血杆菌。其他微生物：包括特南包柔螺旋体（Lyme病体）、肺炎支原体、人型支原体、解脲支原体、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。下列革兰阴性菌通常是耐药的：变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、假单胞杆菌。作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。
用于：1、化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。2、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。3、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。4、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。5、敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
“用法和用量”
口服，在饭前1小时或饭后2小时服用。成人用量：1、沙眼衣原体或敏感淋病奈瑟菌所致性传播疾病，仅需单次口服本品1.0g。2、对其他感染的治疗：第1日，0.5g顿服，第2～5日，一日0.25g顿服；或一日0.5g顿服，连服3日。小儿用量：1、治疗中耳炎、肺炎，第1日，按体重10mg/kg顿服（一日最大量不超过0.5g），第2～5日，每日按体重5mg/kg顿服（一日最大量不超过0.25g）或按如下方法给药：体重（kg）首日第2～5日15～250.2g顿服0.1g顿服26～350.3g顿服0.15g顿服36～45.
“不良反应与用药观察”
服药后可出现腹痛、腹泻（稀便）、上腹部不适（疼痛或痉挛）、恶心、呕吐等胃肠道反应，其发生率明显较红霉素低。偶可出现轻至中度腹胀、头昏、头痛及发热、皮疹、关节痛等过敏反应，过敏性休克和血管神经性水肿、胆汁淤积性黄疸极为少见。少数患者可出现一过性中性粒细胞减少、血清氨基转移酶升高。
“注意事项”
1、进食可影响阿奇霉素的吸收，故需在饭前1小时或饭后2小时口服。2、轻度肾功能不全患者（肌酐清除率40ml/分钟）不需作剂量调整，但阿奇霉素对较严重肾功能不全患者中的使用尚无资料，给这些患者使用阿奇霉素时应慎重。3、由于肝胆系统是阿奇霉素排泄的主要途径，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。4、用药期间如果发生过敏反应（如血管神经性水肿、皮肤反应、Stevous-Jonson综合征及毒性表皮坏死等），应立即停药，并采取适当措施。5、治疗期间，若患者出现腹泻症状，应考虑假膜性肠炎发生。如果诊断确立，应采取相应治疗措施，包括维持水、电解质平衡、补充蛋白质等。对阿奇霉素、红霉素或其他任何一种大环内酯类药物过敏者禁用。动物实验显示本品对胎儿无影响，但在人类孕妇中应用尚缺乏经验，故在孕妇中应用须充分权衡利弊。尚无资料显示本品是否可分泌至母乳中，故哺乳期妇女应用须谨慎考虑。
1、不宜与含铝或镁的抗酸药同时服用，后者可降低本品的血药峰浓度；必须合用时，本品应在服用上述药物前1小时或后2小时给予。2、与茶碱合用时能提高后者在血浆中的浓度，应注意检测血浆茶碱水平。3、与华法林合用时应注意检查凝血酶原时间。4、与下列药物同时使用时，建议密切观察患者：******—使******水平升高。******或二氢******—急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝（触物感痛）。******—通过减少******的降解，而使******的药理作用增强。细胞色素P450系统代谢药—提高血清中卡马西平、特非那定、环孢素、环已巴比妥、苯妥英的水平。5、与利福布汀合用会增加后者的毒性。
“制剂与用法”
阿奇霉素胶囊剂：0.25g、0.5g。每日只需服1次，成人0.5g；儿童10㎎/㎏，连用3日。
罗红霉素罗红霉素（Roxithromycin）对革兰阳性菌和厌氧菌的作用大致与红霉素相近，对肺炎支原体，衣原体有较强的作用，对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱。临床适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织、泌尿道等部位的感染。
“制剂与用法”
罗红霉素片剂：0.15g。0.3g/d，分2次服。幼儿：每日5～10㎎/㎏。分2次服。
克拉霉素克拉霉素（Clarithromycin）本品的抗菌谱与红霉素近似，对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、卡他球菌、肺炎支原体等有抗菌作用，对流杆嗜血杆菌的作用较红霉素强。临床适用于化脓性链球菌所致的咽炎和扁桃体炎，肺炎链球菌所致的急性中耳炎、肺炎和支气管炎，流杆嗜血杆菌，卡他球菌所致的支气管炎，支原体肺炎以及葡萄球菌、链球菌所致的皮肤及软组织感染。
“制剂与用法”
克拉霉素片剂：0.25g、0.5g。0.5～1g/d，分2次服。
疗程7～14日。12岁以上儿童按成人量。12岁以下儿童不用此药。
林可霉素类及万古霉素类一、林可霉素和克林霉素林可霉素（Lincomycin）和克林霉素（Clindamycin，氯林可霉素）对革兰阳性菌有较强的抑菌作用，包括对青霉素耐药的细菌；对各种厌氧菌，如脆弱类杆菌也有良好的抑菌作用。其中，克林霉素抗菌作用较强，且毒性较小。林可霉素类抗菌机制均与红霉素相同，应避免与红霉素合用，以免产生拮抗作用。林可霉素和克林霉素吸收后分布广，尤其在骨组织中浓度较高。临床主要用于对β-内酰胺类无效或对青霉素过敏的金葡菌感染，尤其是金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染。也适用于各种厌氧菌感染或厌氧菌与需氧菌引起的混合感染，如盆腔感染、腹膜炎等。
可引起轻微的胃肠反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，也可发生严重的假膜性肠炎，可用万古霉素或甲硝唑治疗。大剂量快速静脉滴注可引起血压下降，心电图异常等，故宜稀释后缓慢静脉滴注。
“制剂与用法”
盐酸林可霉素片剂或胶囊剂：0.25g、0.5g。0.5～1.5g/d，分2～3次饭后服。儿童每日30～60㎎/㎏，分3～4次服。注射剂：0.6g。1.2～1.8g/d，分2～3次肌注；静注每次0.6g，每8～12时1次；儿童每日15～40㎎/㎏，分3～4次。
盐酸克林霉素胶囊剂：0.075g、0.15g。0.45～1.2g/d，分3～4次服。儿童每日10～20㎎/㎏，分3～4次服。
二、万古霉素和去甲万古霉素
万古霉素（vancomycin）和去甲万古霉素（Norvancomycin）对耐青霉素G和多种抗生素耐药的金葡菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌及肠球菌等均有强大的抗菌作用，对厌氧的难辨梭菌亦有较好的抗菌作用，其机制是抑制细菌细胞壁的合成，属快效杀菌剂。临床主要用于耐药金葡菌引起的严重感染和对β-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎、结肠炎及其他抗生素尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。
毒性较大，大剂量使用可致耳鸣、听力减退，甚至耳聋。应注意检查听觉功能，一旦出现耳鸣应停药。老年人、妊娠期妇女、哺乳期妇女、听力障碍和肾功能不全者慎用。静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热及皮疹。
“制剂与用法”
盐酸万古霉素注射剂：0.5g（50万U）。1～2g/d，儿童每日20～40㎎/㎏，分2次静滴。
盐酸去甲万古霉素注射剂：0.4g（40万U，相当于万古霉素0.5g）。静注或静滴0.8～1.6g/d，儿童每日16～24㎎/㎏，1次或分次给药。
“师生互动”
讨论：孕、乳妇是否可以应用以上三类药物。
“小结”
大环内酯类的共同特点为：血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；万古霉素与其他抗生素无交叉耐药性。孕、乳妇及新生儿禁用林可霉素。氯林可霉素的抗菌谱和副作用与林可霉素相同，并与林可霉素有交叉耐药性。
莫应明