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第17章 多酚类化合物

近年来随着各种功能因子基料的开发,在国内外市场上,多酚类物质与心脑血管疾病、组织和人体的衰老、过多自由基的消除、癌症,以及其他身体功能等都密切有关,它们与维生素、无机盐有着许多类似的地方,这类物质都来自于天然植物,基本上不存在毒副作用。自由基被认为是人体衰老和某些慢性疾病发生的机理之一。当人体内的自由基产生过多或清除过慢,就会转而攻击各种细胞器官并使之受到损伤,从而加速机体的衰老过程并诱发各种疾病。多酚可提供猝灭各种活性氧自由基所需要的氢(H?),从而清除自由基,抑制过氧化作用,保护各器官的细胞膜结构。

据荷兰Hertog等人对7个国家的免疫调查,凡黄酮类化合物(多酚中的一类)摄入量多的,患冠状动脉疾病的人和死亡率均较低。据测定,荷兰人的平均摄入量为23mg/d,凡黄酮类化合物摄入量低于19mg/d的,患心脏病的危险性增加1/3.另据芬兰人Aldercreuts的调查,尿中黄酮和异黄酮含量高的,乳癌等癌症的死亡率较低。日本人因食用大豆较欧美为多,从大豆制品中平均可获得异黄酮18mg/d。因此,对果蔬、豆类消费较少,或以方便主食为主者,应适当摄食多酚类物质,以预防疾病的发生。

多酚类物质的范围非常广,主要是指其分子结构中有若干个酚性羟基的植物成分的总称,有一定的抗氧化能力,不少制品已被列入天然抗氧化剂(如甘草黄酮类、茶多酚等)。这类物质是优良的氢或中子的给予体,对能引起生物组织膜因产生过氧化作用而导致结构和功能损伤的超氧阴离子(O?)和羟自由基(OH?)等自由基,有明显的清除作用,从而起到对生物组织的保护作用。

多酚可分为两大类。一类是多酚的单体,即非聚合物,包括各种黄酮类化合物、绿原酸类、没食子酸和鞣花酸,也包括一些接有糖苷基的复合类多酚化合物(如芸香苷等)。另一类则是由单体聚合而成的低聚或多聚体,统称单宁类物质,包括缩合型单宁中的花色素原和加水分解型单宁中的没食子单宁和鞣花单宁等。

(1)多酚单体:许多植物中所存在的多酚类化合物,最早约在50年前由德国化学家Gaisman和Hinlaina提出黄烷的基本结构,系由黄烷核(吡喃环)为中心结合有两个苯环(A、B环)所组成。在A环或B环之一上,因结合有酚基,故又称为酚类或多酚类。在具有A、C、B环基本结构的多酚中,尚有羧酸酚类和酚酸胺类等多酚。这种由C-C-C基本构架所组成的一类化合物,统称为黄酮类化合物。除花色素外,在C环3位上有羟基的,称为酚,在C环4位上有酮基的称为酮。由于各环上所结合的羟基数和结合位置、B环的结合位置、C环中是否有双键及C环是否闭合等情况而有许多种物质。凡C环2、3位是单键的为无色物,双键的均呈黄色。由于结构上的不同,它们的生化学特性和生理功能也各不相同。

(2)聚合多酚(单宁)

①缩合型单宁(儿茶素单宁):缩合型单宁(儿茶素单宁)在自然界中,由一个黄烷醇组成的儿茶素(3,5,7,3′,4′-黄烷)为单体(存在于茶叶等中)。由2、3、4和4个以上黄烷醇聚合在一起且结构稳定的物质,称为二聚、三聚或四聚多酚类物质,统称缩合型单宁或儿茶类单宁。存在于柿子、葡萄、乌龙茶、未成熟苹果及许多植物的树皮、果实和种子表皮等中。该聚合物的代表为花色素原类或聚花色素原,并因其聚合度的不同,分为水溶性和不溶性花色素原。

花色素原为花色素苷的前体物质,无色、稳定。近年来由于对游离氧去除剂的研究,认为是红葡萄酒中的主要抗氧化物而成为知名物质,有很强的自由基俘获能力(特别是对亲水性基团的俘获能力非常强)。红葡萄酒中的花色素原易溶于水,人体吸收性高,在法国被列为血管保健品。近年来随着对与自由基疾病有关的抗氧化作用的深入研究,花色素原在美国的保健品市场中取得了引人注目的发展,也进一步推动了对它的研究和利用。以花色素原为主要成分的商品,美国以葡萄籽提取物为主,并用于红葡萄酒中。日本目前有乌龙茶、生苹果和葡萄籽等商品。在美国、法国、日本均将花色素原(主要来自葡萄籽)用作改善心脏循环系统的制品,用银杏叶提取物(主要成分为橡皮素糖苷等黄酮类化合物和银杏内酯)作为脑部血流改善作用的制品。

②加水分解型单宁(没食子单宁):加水分解型单宁由聚醇类(以葡萄糖为主)与没食子酸酯化而成的没食子单宁和鞣花单宁,主要存在于核桃、板栗、树莓、菱、丁香、石榴、山茱萸、芍药、牡丹等中,结构变化非常多,最简单的加水分解型单宁为极易溶于水的五没食子酸葡萄糖酯,其氧化代谢产物为鞣花单宁类。加水分解型单宁能抑制血管紧张素转换酶(Angiotensin converting enzyme;ACE)的活性,从而抑制各种与高血压有关的疾病,经口授给先天性高血压易发症的大鼠(SHR)。能使血压有意义的下降,对正常大鼠亦有降低血压的倾向。

甘草、洋葱、荞麦、茶叶、余甘子、金樱子、葡萄籽和葡萄皮等含有的主要功能成分就是该类化合物。

余甘子为药食两用品种,在民间广泛食用,鲜果含嚼治咽喉炎。余甘子中主要成分为多酚类成分,如没食子酸、鞣花酸、鞣云实素、原诃子酸、诃子次酸等多种多酚类成分。余甘子具有降低血脂、抗诱变、抗肿瘤、抗氧化等方面作用,临床上对高血压、乙型肝炎、慢性咽炎、延缓衰老有良好的治疗效果。

使君子科植物诃子也含有较高类似于余甘子的多酚类成分,包括没食子酸、鞣花酸、鞣云实素、原诃子酸、诃子次酸等。诃子具有抗炎、抗菌、抗氧化和抑制肿瘤的作用。

金樱子为蔷薇科植物,也含有较高多酚类化合物,如金樱子素A、B、C、D、原花青素等多种成分。金樱子具有抗菌、降血脂、改善肠胃道功能等方面作用。

葡萄籽和葡萄皮中也含有大量的多酚类成分(葡多酚),是一种很好的抗氧化剂。山楂中表儿茶素和多酚类缩合黄烷聚合物含量很高,是其降血脂、降血压、抗氧化、增强免疫、保护心肌损伤的有效成分。

金荞麦中的多酚类成分也具有明显的抗肿瘤活性。

茶多酚是茶叶中的主要多酚类功能成分,大豆异黄酮是大豆中的主要多酚类。下面以茶多酚、大豆异黄酮为例对其功能作一概述。

一、茶多酚

茶多酚是茶叶中儿茶素类成分和其他多酚类成分,如花青素、黄酮类成分、酚酸等成分的总称,占茶叶的10%~20%。在未经过发酵的绿茶中儿茶素类成分含量最高,可达25%,主要以儿茶素、表儿茶素、没食子酚儿茶素、表没食子酚儿茶素为主,经过发酵的茶叶如红茶、乌龙茶等主要含有上述多酚的缩合物、茶黄素、花青素的多聚物和高度缩合的鞣质等。茶多酚的功能主要包括以下几方面。

1.抗癌功效

诸多的医学实验已经证明,茶多酚有极强的清除有害自由基,阻止脂质过氧化的作用;诱导人体内代谢酶的活性的增高,促进对致癌物的解毒;抑制和阻断人体内源性亚硝化反应,防止癌变和基因突变。抑制致癌物与细胞DNA的共价结合,防止DNA单链断裂;提高机体的细胞免疫功能。研究表明,每人每天摄入160mg茶多酚即对人体内亚硝化过程产生明显的抑制和阻断作用,摄入480mg的茶多酚抑制作用达到最高。

2.防治心血管疾病

(1)增强微血管韧性、降血脂,预防肝脏及冠状动脉粥样硬化:茶多酚对血清胆固醇的效应主要表现为通过升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量来清除动脉血管壁上胆固醇的蓄积,同时抑制细胞对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的摄取,从而实现降低血脂,预防和缓解动脉粥样硬化的目的。

(2)降血压:人体肾脏的功能之一是分泌使血压增高的“血管紧张素Ⅱ”和使血压降低的“舒缓激肽”,以保持血压平衡。当促进这两类物质转换的酶活性过强时,血管紧张素Ⅱ增加,血压就上升。茶多酚具有较强的抑制转换酶活性的作用,因而可以起到降低或保持血压稳定的作用。

(3)降血糖:糖尿病是由于胰岛素不足和血糖过多而引起的糖、脂肪和蛋白质等的代谢紊乱。茶多酚对人体的糖代谢障碍具有调节作用,降低血糖水平,从而有效的预防和治疗糖尿病。

(4)防止脑中风:脑中风的原因之一是由于人体内生成过氧化脂质,从而使血管壁失去了弹性有关,茶多酚有遏制过氧化脂质产生的作用,保持血管壁的弹性,使血管壁松弛,消除血管痉挛,增加血管的有效直径,通过血管舒张使血压下降,从而有效的防止脑中风。

(5)抗血栓:血浆纤维蛋白原的增高可引起红细胞的聚集,血液黏稠度增高,从而促进血栓的形成。另外,细胞膜脂质中磷脂与胆固醇的增多会降低红细胞的变形能力,严重影响微循环的灌注,增加血液黏度,使毛细血管内血流淤滞,加剧红细胞聚集及血栓形成。

茶多酚对红细胞变形能力具有保护和修复作用,且易与凝血酶形成复合物,阻止纤维蛋白原变成纤维蛋白。另外,茶多酚能有效的抑制血浆及肝脏中胆固醇含量的上升,促进脂类及胆汁酸排出体外,从而有效的防止血栓的形成。

3.提高人体综合免疫能力的功效

(1)通过调节免疫球蛋白的活性,间接实现提高人体综合免疫能力、抗风湿能力、抗菌抗病毒的功效:茶多酚通过提高人体免疫球蛋白总量并使其维持在高水平,刺激抗体活性的变化,从而提高人的总体免疫能力。并可促进人体的自身调理功能。茶多酚通过调节免疫球蛋白的量和活性,间接实现抑制或杀灭各种病原体、病菌和病毒的功效已经被医学实验所证实,茶多酚可抑制和杀灭链球菌、伤寒菌、百日咳杆菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌、葡萄球菌等细菌感染;抑制或降低白喉毒素、破伤风毒素的毒力;抗脊髓灰质炎病毒、流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、疱疹病毒、艾滋病毒等对人体的伤害;抑制梅毒螺旋体及白色念球菌对人的侵染。

(2)抗变态反应和皮肤过敏反应:茶多酚抑制活性因子如抗体、肾上腺素、酶等引起的过敏反应,对哮喘等过敏性病症有显著疗效。茶多酚能强烈的抑制组胺的释放作用,实验证明茶多酚抗变态反应和抗皮肤过敏反应比目前常用的抗过敏药的抑制效果强2~10倍。

(3)舒缓肠胃紧张、防炎止泻和利尿作用:便秘是中老年人的常见病,主要是由肠管肌肉收缩迟缓和长期精神紧张而引起。茶多酚具有刺激胃肠道反应,加速大肠蠕动以达到治疗便秘的效果,通过抑制和杀灭引起腹泻的各种有害病原细菌,并舒缓肠胃的紧张状态,以达到消炎止泻的效果。茶多酚中黄烷醇类化合物能够刺激肾血管舒张,增加肾脏的血流量,从而增加肾小球的滤过率,使尿液中的乳酸获得排除。人体肌肉、组织中的乳酸是一种疲劳物质,乳酸的排出体外能使疲劳的肌体获得恢复。

(4)促进维生素C的吸收,防治坏血病:改进人体对铁的吸收,有效防止贫血。导致坏血病发生的主要原因是维生素C的缺乏,茶多酚能够促进人体对维生素C的吸收,从而能够有效地预防和治疗坏血症。

4.抗氧化,预防衰老

按照自由基学说的理论,衰老的原因是组织中自由基含量的改变,这种改变使细胞功能遭到破坏,从而加速肌体的衰老进程。研究表明,过氧化脂质在体内的增加与肌体衰老进程是一致的,当体内自由基呈过剩状态时,就表现出肌体的逐渐衰老。茶多酚对自由基的清除作用使之也能向构成肌体防御脂质过氧化系统的内源成分(过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶)那样阻止体内脂质过氧化进行。茶多酚可以抑制皮肤线粒体中脂氧合酶活性和脂质过氧化作用,从而起抗衰老效应。研究表明,茶多酚的抗氧化性明显优于维生素E,且与维生素C、维生素E有增效效应。

5.对重金属盐和生物碱中毒的抗解作用

严重的环境污染对人体健康具有明显的毒害作用,各种重金属像隐秘在人体内的一个个杀手。现已证明,过量的铅引起的铅中毒,会使人降低免疫力和寿命缩短;过量汞的摄入,会损害肾脏和神经系统,等等。实验证明,茶多酚对重金属具有强的吸附作用,能与重金属形成络合物而产生沉淀,有利于减轻重金属对人体产生的毒害作用。另外,茶多酚还具有改善肝功能和利尿的作用,因而对生物碱中毒有较好的抗解作用。

6.防辐射损伤,减轻放疗的不良反应

茶多酚具有优异的抗辐射功能,茶多酚可吸收放射性物质,阻止其在人体内扩散,被称为天然的紫外线过滤器。茶多酚能够阻挡紫外线和清除紫外线诱导的自由基,从而保护黑色素细胞的正常功能,抑制黑色素的形成。同时对脂质氧化产生抑制,减轻色素沉着。日本广岛原子弹爆炸后的蒙难者迁移到茶区居住并饮用大量优质绿茶,不仅仍然存活,而且体质良好这一事实调查发现,茶是一种有希望的辐射解毒剂。

由于自然和人为因素造成的有害射线及放射性物质对人类的危害越来越严重,放化疗在杀死癌细胞的同时,也大量的杀伤了良性细胞,抑制骨髓的造血功能,致使人体白细胞和血小板不断减少,免疫能力减弱及其它不适反应。茶多酚作为辅助治疗手段,能够有效地维持白细胞、血小板、血色素水平的稳定;改善由于放化疗造成的不良反应;有效的缓解射线对骨髓细胞增重的抑制作用;有效地减轻放化疗药物对肌体免疫系统的抑制作用。

7.防龋固齿和清除口臭的作用

茶多酚类化合物可以杀死在齿缝中存在的乳酸菌及其他龋齿细菌,具有抑制葡萄糖聚合酶活性的作用,使葡萄糖不能在菌表聚合,这样病菌就不能在牙上着床,使龋齿形成的过程中断。残留于齿缝中的蛋白质食物成为腐败细菌增殖的基质,茶多酚可以杀死此类细菌,因此表现有清除口臭的作用。

8.助消化作用

茶多酚可以增强消化道的蠕动,因而也就有助于食物的消化,预防消化器官疾病的发生。另外,茶多酚化合物可以薄膜状态附着在胃的伤口上,而对溃疡创面起到保护作用。茶多酚对胃、肾、肝履行着独特的化学净化作用。

二、大豆异黄酮

对大豆异黄酮的研究报道最早始于1931年,Walz用90%甲醇从豆奶中提取出5,7,4′-三羟基异黄酮-7-葡萄糖苷(染料木苷,Genistin),并发现它能被盐酸水解为1分子的染料木苷元(Genistein)和1分子葡萄糖。后来Gyogy、Naim、Eldridge等分离并测定了丹贝、大豆分离蛋白、脱脂大豆、大豆粉和大豆浓缩蛋白中的黄豆苷(Daidzin,D)、黄豆苷元(Daidzein,De)、染料木苷(Genistin,G)、染料木苷元(Genistein,Ge)、大豆苷(Glycitin,GL)、大豆苷元(Glycitein,GLe)。迄今已从大豆中分离出9种异黄酮糖苷和3种相应的糖苷配基(即游离异黄酮,也称苷元),在异黄酮糖苷中,有一部分是葡萄糖上的C-6羟基被丙二酰基取代,形成丙二酰基葡萄糖苷,还有一部分是葡萄糖上的C-6羟基被乙酰基取代,形成乙酰基葡萄糖苷。研究者利用紫外光谱、质谱、核磁共振谱等方法分析确定了这些组分的结构。

由于目前对于大豆异黄酮的中文俗名叫法的混乱,本书作者倡导尽量采用其英文名称或其缩写,便于交流。

游离型大豆异黄酮(苷元)主要以De、Ge的形式存在,占总量的2%~3%,GLe含量极少。糖苷型异黄酮主要以D、G、MD、MG的形式存在,约占总量的95%以上,MD、MG经处理可转化为相应的D、G。

大豆异黄酮的生理功能主要包括以下几个方面。

1.大豆异黄酮的抗癌功能

与欧美国家相比,东亚国家的乳腺癌与前列腺癌的发病率是很低的。自1980年以来,许多科研人员对此类疾病的发病率进行了流行病学的调查,以期获得大豆异黄酮摄取与癌症发病率的相关性,结果非常令人振奋,乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌以及肺癌等发病率与大豆异黄酮摄取呈显著的负相关性。英国佩斯伊丽莎白皇后医学中心的Ingram教授选用144名健康妇女和144名乳腺癌患者为对象,追踪其尿中排泄的大豆异黄酮的含量,尿中异黄酮的含量反映了受检者食物摄取异黄酮的量。结果发现,尿中异黄酮量与乳腺癌的发病率呈负相关性。

恶性肿瘤在孕育时需要生成新的血管来供应氧气和养料,体外试验发现,染料木黄酮(Ge)可有效阻止血管增生,断绝养料来源,从而延缓或阻止肿瘤病变为癌症。另外,还有试验证明,Ge可明显提高某些药物的抗癌效果。1987年,日本研究者发现Ge可特异性的抑制蛋白酪氨酸激酶(TPK)的活性,TPK参与细胞生长的调节与控制,故能抑制TPK活性的物质一直作为有效的抗癌药物,进一步的研究发现,除TPK外,Ge还可抑制其他几种参与调节、控制细胞生长的酶的活性(如DNA拓扑异构酶、核糖体S6激酶等)。

日本东京大学环境学研究所的研究发现,大豆异黄酮有抑制环境激素与人体结合的作用。环境激素含有扰乱人体内激素易使人致癌或生殖力降低的物质,一般先于人体内激素与受容体结合。当大豆异黄酮与环境激素共存时,大豆异黄酮先与受容体结合,抑制了环境激素。另外,研究还发现大豆异黄酮具有消除内分泌扰乱化学物质产生乳腺癌细胞增殖的作用。

目前已明确大豆异黄酮的抗癌机制主要包括以下几个方面:

①类似女性雌激素作用以及抗激素作用;

②抑制与癌相关酶活性的作用;

③在癌细胞的增殖阶段,具有抑制血管增生的作用;

④消除活性氧,从而具有抗氧化作用;

⑤调节细胞周期;

⑥具有抑制一些与DNA切断的有关酶活性的作用。大豆异黄酮被认为是目前植物界筛选抗癌成分的首选物质。

尽管流行病学和癌模型的研究均表明大豆异黄酮对癌症具有防治效果,但其作用于真正人体内的癌细胞的生化靶点和作用机理尚不清楚,许多研究者对此还在进行不懈的努力。

2.大豆异黄酮在防治骨质疏松症方面的研究进展

1995年,世界卫生组织(WHO)以夏威夷70岁以上的日本女性为对象进行了一次大豆异黄酮摄取量与骨密度相关的病因学调查研究,结果表明,骨密度高的群体,其尿中的异黄酮排泄量也高,而大豆异黄酮的排泄量是与其摄取量呈正相关的。

众多的动物实验也证实了大豆异黄酮具有预防骨质疏松症的效果。Ishida等(1998年)以摘除卵巢的白鼠为研究对象,经口投黄豆苷原(De)和染料木黄酮(Ge),结果发现De、Ge均可抑制骨量的减少。Ishimi等(1998年)也以摘除卵巢的白鼠为研究对象,通过皮下投入染料木黄酮,发现大腿骨、海绵骨的骨量减少得到明显抑制。中山医科大学的史琳娜等利用去卵巢大鼠研究了大豆异黄酮对骨丢失的影响,发现含有大豆异黄酮的大豆分离蛋白具有预防骨丢失的作用,而去除了异黄酮的大豆分离蛋白却没有预防骨丢失的作用,大豆异黄酮预防骨丢失的作用类似于雌激素的作用。

骨质疏松症是世界走向老龄化社会所遇到的一大疾病,所谓的骨质疏松症就是骨骼丧失致密性,出现“窝样”结构的粗糙状态,容易发生骨折。骨质疏松症发生在女性身上的机会较多,经研究发现引起骨量减少的原因主要是由于女性闭经后雌激素分泌的急剧减少,从而抑制了骨吸收的缘故。另有研究发现,几乎所有的女性均会在闭经后的10年间平均损失15%~50%的骨量。

动物实验、免疫学研究以及流行病学的统计研究均证明大豆异黄酮具有明显的抑制骨质疏松症的效果。但是大豆异黄酮影响骨代谢调节作用的机制还有许多不明之处,不同种类的大豆异黄酮作用机制的不同点等问题尚是许多研究者未来的努力方向。

3.大豆异黄酮在防治妇女更年期综合征方面的研究进展

妇女更年期综合征是由于绝经后卵巢分泌的雌激素减少所引起的。大豆异黄酮在防治妇女更年期综合征方面的理论依据当前比较流行的说法是:在人体细胞上有一个特定的结构,称之为性激素接受点(sexhormone raceptor),一般情况下在更年期前后,性激素就会被接受点接纳,从而产生一系列的反应,包括各种更年期不适症,接受性激素后还可促进乳腺癌的发生。然而大豆异黄酮其分子结构与性激素相似,而容易被接受点接纳,因而阻断了真正的性激素与接受点的结合,从而使妇女更年期综合征的发生得以抑制。大豆异黄酮的雌激素活性十分微弱,仅为内源性雌激素活性的1/1000~1/100000,但血液中大豆异黄酮的浓度可以比内源性雌激素高1000倍。

1997年,芬兰图尔库大学中心医院的医生在图尔库举行的医学研讨会上介绍说,更年期妇女服用雌激素或其代用品如大豆异黄酮,不但可有效防止情绪低落、精神沮丧,而且还可延缓老年痴呆症的发生,并能明显增强老年痴呆症患者的行动功能等。

在缓解妇女更年期综合征和骨质疏松症方面,传统的方法是服用合成雌激素,但这样会增加使用者患子宫癌和乳腺癌的机会,大豆异黄酮植物纯天然药物的出现,解决了这一矛盾。

4.大豆异黄酮在预防心血管疾病方面的研究进展

Anthony等(1996年)动物实验的研究结果表明,经过异黄酮强化的大豆蛋白能明显降低血中胆固醇的含量。Kirk(1998年)等采用动物实验确认大豆异黄酮由于具有较高的LDL受体活性,从而显出较强的促进LDL-胆固醇的代谢作用。同年Potter等人报道了大豆异黄酮的人体服用实验,他们以高胆固醇血症的闭经后女性为研究对象,每日让其服用56~90mg当量的大豆异黄酮,连续服用6个月,结果发现其血中的非HDL胆固醇含量明显下降,而HDL-胆固醇含量相对明显上升。闫祥华等人利用大鼠进行的试验表明,通过向高脂饲料中添加大豆异黄酮,可显著拮抗高脂处理所致大鼠血中甘油三酯和体内过氧化水平的升高,提高机体的抗氧化应激能力。

有研究者还发现黄豆苷元(De)在体外对HMG-CoA还原酶有抑制作用,据此推测De在体内存在相似作用,可减少体内胆固醇的合成,降低胆固醇的浓度。在体外,染料木黄酮(Ge)是酪激酶活性抑制剂,能阻断增长因子如血小板源性增长因子(PDGF)、基础纤维斑块增长因子和其它增长因子的作用,这些因子通过酪激酶参与粥样斑块增长,PDGF在血栓形成过程中由激活的血小板释放出来,而Ge抑制凝血酶诱导的血小板激活和凝聚,通过干预血小板和凝血酶的作用,Ge可以减少动脉血栓的形成。Ge还可抑制平滑肌细胞增生,而平滑肌细胞增生是动脉粥样硬化灶扩展的重要步骤。