自从王敦兵变把持政权后，晋元帝司马睿的几个心腹忠臣死的死、逃的逃，司马睿的心情非常压抑，他于公元323年病死，太子司马绍继位为帝，这就是东晋的明帝。司马睿还留下遗嘱，让王导辅助太子执政。
明帝比他父亲更有胆略，很勇敢。据说他从小就很聪明，有一次，他父亲考他：“你说长安和日相比，哪个更远些？”司马绍回答说：“长安近些。”父亲部：“为什么？”司马绍答：“只听人说从长安来，没听人说从日边来！”司马睿认为儿子很聪明，想让儿子表现一下，便在许多大臣面前再次问他同样的问题，认为他肯定还像昨天一样回答，哪知道司马绍却说：“日近！”司马睿很惊讶，问：“为什么？”司马绍回答说：“抬头就能看到太阳，却看不到长安，所以知道太阳近。”司马睿非常满意，大臣们也都非常赞赏。晋明帝即位后，不满王敦的专横，起用郗（音xī）鉴为尚书令，作为心腹依靠力量，和郗鉴秘密策划怎样灭掉王敦。
王敦早就对司马绍不满意，当年司马睿立司马绍为太子时，他就坚决反对，还想找个借口杀掉太子司马绍，大家一致反对，才没有做成。现在司马绍当了皇帝，王敦便和自己的死党沈充、钱凤等人商量怎样起兵。王敦从武昌移到姑熟镇守，实际上也是为将来再次发动兵变打下基础，因为姑熟到建康很近。
晋明帝也知道了王敦的阴谋，准备立即发兵，但对王敦兵营情形不清楚，便改换了服装，只带几个随从，偷偷地到王敦大营中来侦察军事部署情况，王敦正在营中午睡，忽听有人报告说：“有几个人骑着马在营垒中走来走去。”并描述了其中一个领头的相貌，王敦大惊说：“这一定是司马绍，快追！”传说司马绍逃走时，见路旁有一个卖烧饼的老太太，司马绍把自己的一根镶着七色宝石的马鞭送给她，说如果有骑兵追来，就把这根马鞭拿给他们看，又让士兵们用冷水把马刚拉下来的粪便泼湿。当追兵来到路口时，问卖烧饼的老太太问有没有人刚从这里逃走，老太太拿出马鞭来，五个骑兵见马鞭非常漂亮，拿过来你看看，我看看，耽误了很长时间，再看路旁的马烘已经冷透了，认为人已经逃远了，便不再去追。
王敦在积极准备起兵的时候，忽然得了重病，王敦因为自己病重，和钱凤商量起兵的事情，便说出了三种选择：“第一：如果我病死的话，你们大家将军队解散，归降朝廷，保全性命，这是上计；第二；是退驻武昌，按时向朝廷进贡，拥兵自保，这是中计；第三：是乘我还活着，发兵顺江而下，说不定能取胜，但假如兵败而死，那这就是下计了。”钱凤认为王敦的三计中，第三个计是上计，应该立即发兵东下，凭自己的庞大的军事实力，一定能胜，大家都同意钱凤的意见，便发信给沈充，约定同时起兵。同时，晋明帝司马绍也做好了准备工作，他任命王导为大都督，丹阳尹温峤（音qiáo）为中垒将军，与右将军下敦共守石头城，以光禄勋应詹为护军将军，总督朱雀桥南诸军事，以郗鉴行卫将军督从驾诸军事，以庚亮领左卫将军，临淮太守苏峻、徐州刺史王邃、豫州刺史祖约等进京护卫，正式发诏讨伐王敦。
王敦一面给朝廷上表，要求除掉温峤，想再重演过去讨伐刘隗的故事，一面命堂兄王含为主帅，与钱凤、邓岳、周抚等人率领水陆大兵五万，向秦淮河南岸进攻，被苏峻、刘遐的大兵打败，王敦在重病中听说王含兵败，还大骂这个堂兄不中用，准备自己带病出任主帅，还没起床，便倒下去死了。
王敦一死，晋军大振，沈充、钱凤接连战败，在战斗中被杀，王含、王应父子二人逃到荆州投奔荆州刺史王舒，王舒虽然也是王氏家族人，但他不支持王敦，王舒将王含、王应沉在江中淹死。到这时，王敦的叛乱终于被彻底扫平。