公元1573年穆宗朱载垕去世，太子朱翊钧即位，年号为万历。明神宗朱翊钧即位时，前有武宗世宗相继胡作非为，国家元气大伤。
朱翊钧当皇帝时才10岁，是个不懂政务的小皇帝，但有先皇的老师张居正等老臣辅政，他的母亲慈圣太后对他的要求也很严，因此开始时是个不错的小皇帝。后来，张居正去世了，朱诩钧解除了精神上的束缚，母后也因为他已成年，便不再管教他，所以朱翊钧也就比较随便了。
朱翊钧拼命追求财货，作为封建社会最大的地主，却带头掠夺百姓的土地。神宗在大量霸占土地的同时，在宫中过着荒淫的生活。
19岁那年冬天，他偶然来到母后的宫中。母后不在，只有一个宫女迎接他。他一时高兴，便跟这宫女发生了关系。后来这姓王的宫女便有了身孕，第二年八月生下一个男孩，这就是长子常洛，而那宫女也被封为恭妃。可他对王恭妃并没什么感情，当时只是一时冲动；而对待皇后也不感兴趣，觉得皇后就像他读了一遍又一遍的经书一样，让人索然寡味。在众多的嫔妃中，朱翊钧最喜欢的就是郑嫔。他觉得她有女人的味道，因此有些心事也愿意对她讲，对有些事情郑嫔发表的见解，他也爱听。当然这在宫中是不允许的。不过他们都是单独在一起时才悄悄说的，因而也没人察觉。
人们把妻子叫“内助”，因为她能帮助丈夫，所以好的妻子被叫做“贤内助”。古代人们常常把一些昏庸皇帝的暴政，归咎于他所宠幸的女人，这虽然不尽公平，却也不是没有道理。假如郑嫔能够规劝皇帝，让他多关心点民间百姓疾苦，朱翊钧也许是会听的。然而恰恰相反，那郑妃好穿戴、爱打扮，尽管皇帝已给了她很多珠玉、宝石、金银首饰，但她仍然贪心不足，希望皇帝给她更多的珠宝，供她玩赏。她的欲望越来越大，朱翊钧只好到国库索钱，派太监去采买。有一次朱翊钧派太监出去采购珠玉，一下子就花去了2400万两银子，这些银子等于全国六年的田赋收入。
万历十四年，郑嫔为皇帝生下了他的第三个儿子。于是朱翊钧就把郑嫔册封为贵妃，而为他生了第一个儿子的王恭妃，却没得到这种优待。册封贵妃的礼仪十分隆重，似乎比册立皇后还热闹，国库拨出50万两银子才勉强够开销。
朱翊钧也很迷信，不过跟他祖父嘉靖皇帝不同，嘉靖想长生不死，而他却知道死是不可避免的。不过他相信人死之后魂灵还在，也还要跟生前一样吃喝玩乐。所以他要在活着的时候把自己的陵墓修筑好，为自己死后的享乐作准备。为此，他亲自带领文武大臣、钦天监的官员和从民间请来的专会看风水的术士，来到天寿山，寻找“吉壤”。地点采定之后，立即开工，并起名为“定陵”。
在建陵园的时候，郑贵妃给朱翊钧出了不少主意。朱翊钧决定在陵墓的寝宫里，留出三个人的位置，他不能把皇后抛开，因为这是办不到的。但他多留出一个位置来，是想将来让郑贵妃也睡在他身边，两个人能够仍像活着时候那样，玩乐在一起。
陵墓建筑得辉煌、宏丽，在明朝13座陵园中是最壮丽的一座。建这座陵墓，共用了六年的时间，参加营建的军官兵、匠人和民工每天有3万多人。石料都是从相距100里外的房山县大石窝采来的，木料则是由云、贵、川等地采集的楠木和杉木。许多采石工人和伐木工人累死了，特别是南方伐木的民工，到深山老林里采树，那里野兽出没，毒瘴遍地，进山的人半数不能生还。
建这座陵墓共耗银800万两，大约相当于万历当时全国两年田赋的总和。
修陵园要钱，给郑贵妃采买珠玉要钱，册封贵妃要钱，这些钱都要国库支付，国库拿不出，朱翊钧就自己想办法。他派出太监去替他搜刮。大兴皇庄，强占农民的土地；在大城市里开皇店，进行盘剥；他还把全国的矿藏全部占有，不许百姓开采，由他独自垄断；最大的财源则是增加税赋，他派出税使，在全国各处设立关卡，诸凡庐舍、舟车、粮舍、油盐、酒茶、禽畜等等，无一项不征税。
当时凤阳巡抚李之才上疏说：“征榷之使（税使），急于星火；搜刮之令，密如牛毛；上下相争，唯利是闻。”
他警告朱翊钧：“一旦众叛土崩，小民皆为敌国，风驰尘鹜，乱众麻起，陛下快然独处即黄金盈箱，明珠填屋，谁为守之？”
但朱翊钧根本不听，只是一味的横征暴敛，使百姓陷入水深火热之中。终于在万历二十七年，山东临清爆发了反对税使马堂的斗争，接着湖广荆州地区，驱逐税使陈奉。嗣后各地反抗税使的斗争，此起彼伏。这些斗争，虽然最后都被明廷镇压了，但反抗的火种却留在民间。
明神宗见民众的反抗日趋激烈，于是在万历42年下令减去各地税额的三分之一，以缓和矛盾，平息民愤。但老百姓的负担并未有所减轻，大规模的农民起义不可避免地在明末爆发了。