上海是我国最大的经济中心城市，强大的制造业实力和“四个中心”的初步形成为其创建国际产业研发中心奠定了厚实的基础，产业结构演化的内在规律和产业外移的外在压力，更需要其及时将产业由低劳动力成本为优势的生产环节向高价值链的研发功能转移，而跨国公司研发中心纷纷看好上海则为其国际产业研发中心的建设展现了美好的前景。然而，上海创建国际产业研发中心的困难与问题也不能忽视。
（1）本地企业研发力量薄弱，创新能力不足
上海本地企业在研发创新上还有其弱点，创新行为主体功能不够明晰，企业自身的技术开发能力比较薄弱，没有形成核心技术能力。在某些方面甚至不如北京和深圳等地的企业，与发达国家和地区相比，其差距则更大了。一是企业技术创新活动的主要内容及创新方式还处于初始阶段。据统计，上海44%的工业企业主要靠购买、引进国外先进技术设备和模仿国内其他厂家的产品和技术来进行技术创新，根本谈不上高层次的研发活动（张梅琳，2002），上海市2004年7月1日前注册的企业数量约58万家，但是目前独立进行研究创新的企业只是少数（2003年上海市大中型工业企业科技开发概况统计仅有1757家），没有国际级的旗舰性创新企业，缺少重要研究机构和创造性公司的总部，没有成为一系列产业部门的战略决策中心，没有被视为管理经验的输出地。二是企业的创新成果不多。2005年取得科技成果1701项，属于国际领先的有123项，达到国际先进水平的有629项，先进成果所占比率低于北京，与世界其他大城市如纽约、东京、伦敦相比，其差距则更大了。如果不加以改进，将成为上海创建国际产业研发中心的“瓶颈”。
造成上海本地企业研发创新能力薄弱的原因是多方面的，主要有：第一，企业研发投入不足，占其销售额的比重偏低。近几年来，上海企业研发支出有了较大幅度增长，在国内居于前列，但与发达国家和地区企业特别是一些跨国公司相比，还存在较大差距。第二，某些企业对研发创新的重视和投入不够。传统的国有企业在体制上、机制上还没有形成良好的科技创新的氛围，对科研人员的重视程度还不够、市场危机感不强；不少合资企业在科技创新上过分依赖于技术引进，而对引进后的吸收、吸收后的消化、消化后的自主开发，都不积极。第三，国家创新体系不完善，主要是企业技术中心较少，企业在城市创新体系中所起的作用非常有限。这与发达国家和地区的成功经验不相符合，在发达国家或地区，企业是创新体系的主体，起着核心和关键作用，如在美国，企业从事技术和应用研究的比重分别为全国的85%和75%，在欧盟国家，企业承担着全国60%～70%的研发任务。与这些国家和地区相比，上海存在较大差距，企业承担的科研项目明显少于国有科研机构和高等院校。
（2）人才资源可持续发展能力不足，大师级人才和应用型人才匮乏
目前上海人才资源国际化水平偏低，人才结构调整与经济结构调整的适应度有待进一步提高，主要表现为人才资源的可持续发展能力不足、大师级人才稀缺和应用型人才严重匮乏。2002年，上海高等学校专任教师和在校生人数占全国的比重分别为4.08%和3.89%，而GDP占全国的比重为5%，人才资源的可持续发展已经落后于经济的发展。相比之下，北京的优势十分明显。北京GDP占全国的比例为3.02%，但高等学校专任教师和在校生人数占全国的比重分别为6.68%和4.68%。在高级人才方面，上海也落后于北京和广东。2002年，上海市每百万人中科学家和工程师人数为743.5人，远远低于北京的1410人和广东1901.6人。与发达国家相比差距更大，1997年，日本这一指标为4960人、美国4103人、德国2873人。上海有一大批有实力的院校和科研机构，但缺少操作性职业技能人才和培训这类人才的有能力、有水平的机构。上海的高级技能型人才只占技工的6%，而发达国家的这一指标一般达到了40%左右。
（3）商务成本不断上升，服务水平有待提高
土地价格和劳动力成本上升所导致的商务成本上升是上海近年来面临的一个难题。与国内其他大城市相比，上海土地资源匮乏，其土地面积是天津的1/2，北京的1/3，重庆的1/20，加上近10年经济高速扩张，导致储备土地锐减、土地价格上升。劳动力成本方面，2003 年，上海全行业职工年平均工资为22160元，高于北京的21852元（2002年）、广州的20100元，居全国首位。商务成本的持续上升，对上海市服务水平提出了更高要求。
目前，上海的政府服务水平和城市基础设施水平虽处于国内领先地位，但与发达国家和新兴工业化国家相比仍存在一定差距。据一些外资研发机构反映，在报关过程中，部分研发设备报关复杂，服务态度较差、服务质量不好的现象仍然存在；虽然各个科技园区都提供了较完备的基础设施和配套服务，但在科技园区内部存在着办事机构官僚主义严重、办事效率低的问题；部分园区还存在技术基础设施严重不足的现象，有的孵化基地甚至无法供应做实验所必需的天然气等。此外，作为现代化的研发基地，上海还缺乏完善的与高科技产业研发有关的大型数据库等公共科研和信息化设施。
另外，上海现行的部分政策法规缺乏严密性和可操作性，且未能调动企业积极性和动员全社会共同参与，这已在相当程度上对外资研发机构进入和国际产业研发中心的建设造成了不良影响。目前外商对上海研发政策法规的意见集中于：法律法规不透明、信息传递系统不发达；设备进口配额以及外汇进口手续复杂、人员出境手续麻烦等；在技术项目竞标、科技成果转化以及国民待遇等方面仍然没有做出明确规定，跨国公司研发机构在实际运营过程中仍会遇到许多问题难以解决；知识产权保护力度不够，在实际操作中存在着知识产权意识淡薄、知识产权法律法规普及程度低、知识产权中介服务机构体系不健全、知识产权执法队伍的素质有待提高等问题。