为争夺对亚平宁半岛的霸权，自1494年到1559年，欧洲强国法国和西班牙在意大利领土上进行了长达半个多世纪的战争。它以法国对意大利的入侵开始，以西班牙获得对意的控制权而告终。这场战争，破灭了法国南扩的美梦，加速了意大利自身的衰落。
意大利地处欧洲大陆南端，三面为美丽、温暖的地中海碧波所环绕。优越的地理位置，使意大利的商业和贸易十分兴旺。十字军东侵以后，意大利几乎垄断了东西方贸易，威尼斯、热那亚和佛罗伦萨等城市最先出现了资本主义萌芽。意大利的富饶和繁荣，美丽和文明，极大地吸引了欧洲强国的统治欲望，特别是法国和西班牙作为意大利的近邻，更是对意大利垂涎三尺。
意大利本身的发展极不平衡，各地情况千差万别。北部城市经济比较发达，南部经济落后，封建土地关系仍占主导地位，还存在农奴剥削。各城市之间竞争激烈，政体形式多样，政治上四分五裂。实力较强的有米兰、威尼斯、佛罗伦萨、那不勒斯和教皇国。它们各自为政，有各自的同盟关系，相互之间矛盾重重。这种一盘散沙的局面，是欧洲民族国家形成过程中的必然阶段，它为法国的入侵和强国之间争夺意大利提供了很好的机会。
1494年1月，那不勒斯国王斐迪南一世去世，法国国王查理八世宣称继承斐迪南一世的领地。8月，查理八世率兵3.7万人，野炮136门，越过阿尔卑斯山脉向那不勒斯开进，标志着意大利战争的开始。从1494年到1559年，意大利战争分为三个时期。
第一时期：1494～1504年。这一时期的核心是法国争夺那不勒斯王国。在意大利亲法贵族的配合下，查理八世的军队穿越罗马全境，经过米兰公国和教皇国直逼那不勒斯。一路上没有遇到各公国的认真抵抗。1495年1月，查理八世接受罗马教皇任命他为那不勒斯国王的授职书后，便于2月23日开进那不勒斯城，阿拉冈王朝国王弗兰第诺惊惶出逃。查理八世自称是“法兰西、那不勒斯和君士坦丁堡的国王”。
然而，法军的掠夺和暴行以及增收新税激起了意大利人民的愤慨。意大利各国首脑害怕法国势力的加强和发生全民起义，于是在1495年3月建立“神圣同盟”（也称“威尼斯同盟”）以图驱逐法军。参加同盟的有威尼斯、米兰公爵和罗马教皇亚历山大六世。“神圣罗马帝国”（德意志）皇帝马克西米利安一世和西班牙国王斐迪南二世也加入同盟。查理八世急忙从那江协斯北上，1495年7月6日在福尔诺沃遭“神圣同盟”军队包围，法军战败。1496年12月，法国撤出那不勒斯，但军队主力得以保存。查理八世的继承者路易十二不甘心法国退出意大利，于1499年远征米兰公国。在1499～1500年几次交战中，法国先后获胜，相继占领料兰和伦巴第。1500年，法西两国勾结占领了那不勒斯，推翻了阿拉冈王朝。根据条约，法西两国军队共同占领那不勒斯。但1503年春，法西两国因分赃不均爆发战争。1503年12月29日的加里利亚诺河畔一战，西军获胜，法军被迫放弃那不勒斯王国，使其沦为西班牙领地。
第二时期：1509～1515.这一时期从“康布雷同盟”对威尼斯共和国发动战争开始。1508年12月，由于威尼斯共和国借驱逐法国之机大肆扩张领土，所有反威尼斯的势力联合成立了“康布雷同盟”（成员包括西班牙、法国、罗马教皇、“神圣罗马帝国”），共同对威尼斯作战。佛罗伦萨、费拉拉、曼图亚及其他意大利国家也先后加入该同盟。1509年4月，罗马教皇禁止威尼斯做礼拜和举行宗教仪式。同年春，法国出兵威尼斯，占领它在伦巴第的领地，在5月14日米兰附近的阿尼亚代洛一战，击败威尼斯军队，取得重大胜利。然而法国势力在意大利西北部的壮大又引起力量的重新组合。1511年10月，威尼斯、罗马教皇、西班牙、英国和瑞士组成的西班牙军队。但是，由于政治形势的逆转，“神圣罗马帝国”皇帝从法军召回德国雇佣兵、瑞士雇佣兵转而投向威尼斯，法军被迫退却，并于1512年底放弃伦巴第。
法兰西斯一世继位后，又准备大举侵略意大利。他于1515年9月在距米兰17公里处的马里尼亚诺击溃米兰公爵的瑞士雇佣军，夺走米兰公国。1516年8月，法西两国签订《努瓦永和约》，把米兰和那不勒斯分别划归法国和西班牙。教皇也于1516年底同法兰西斯一世签订教务专约，承认法对米兰、帕尔马、皮亚琴察的占领。1517年，法、西和“神圣罗马帝国”缔结《康布雷条约》，肯定了法国在意大利的既得利益和优势地位。然而，争霸战争不会就此结束。
第三时期：1521～1559年。这一时期以1519年西班牙国王查理一世当选为“神圣罗马帝国”皇帝（即查理五世）后，法、西瓜分意大利的战争为标志。这一时期共爆发6次战争，被卷入的有罗马教皇、威尼斯、瑞士、英国和土耳其。查理五世力图把法军赶出意大利，他得到英国、罗马教皇、曼图亚和佛罗伦萨等国的支持，威尼斯则是法国的同盟军。1521年战争爆发，1522年法军在比科卡战中失利，德国雇佣军打败了担任法军突击力量的瑞士雇佣军。1525年2月的帕维亚一战，法军惨败，法皇被俘。1526年，法皇法兰西斯一世回国后立即加入罗马教皇在英国支持下建立的旨在使意大利摆脱西班牙桎梏的“科尼亚克同盟”，参加同盟的还有威尼斯、米兰和佛罗伦萨。1527年，战争再度爆发，双方各有胜负。
1529年，法国在不利形势面前被迫与查理五世签订和约并放弃对意大利的主权要求。7年过后，法兰西斯一世再次挑起战争，占领了皮埃蒙特和萨伏依。1538年，法国和“神圣罗巴帝国”签订为期10年的停战协定。法国同丹麦、瑞典、奥斯曼帝国结盟，查理五世与英国结盟。法军先后占领威尼斯和马里尼亚诺，但查理五世却攻入法国境内。双方于1544年签订《克雷普和约》。1551年再度爆发意大利战争，交战双方互有胜负，谁也不占明显优势。1559年4月，法西缔结《卡托—康布雷西和约》，正式结束了法国对意大利的争夺，西班牙在米兰公国、那不勒斯王国、西西里和撒丁的统治得以巩固，意大利的分裂局面依然继续。
意大利战争是一场法、西霸权争夺战，是中世纪欧洲封建王国领土扩张战争的继续。它不是一场进步和正义性质的战争。它经历了几代国王，持续65年之久。它促进了法国中央集权制度的巩固和经济调整。铸炮业、造船业、印刷业、采矿业等日益兴旺，度量衡得到统一，税收制度得以建立，是庞大而有效的官僚机构在法国形成。发端于路易十一时代的法国专制君主制禁受住了长期战争的考验，这从客观上有利于法国政治、经济和军事的发展。
与此相对应的是，长期的战争使意大利更加分裂，经济发展受到严重破坏。到17世纪，意大利的经济特别是手工业进一步衰落。意大利的资本主义萌芽也随之日趋枯萎。
意大利战争体现了中世纪欧洲封建王朝战争的特点：为领土和财富而随时发动战争；战争各方利益关系复杂，敌友关系变幻莫测；只以对方军队为攻击目标，只求征服对方，不打歼灭战，等等。