长期以来中国人一直被外国人讥笑为一盘散沙，缺乏共同抵御外侮、维护国家利益的团结精神，其原因在于缺乏近代国家观念。传统中国社会是以血缘关系为纽带的。晚清盛行的会馆、公所等组织多以地缘为纽带，以联谊和互助为宗旨，并不谋求对政治的影响力。
南京政府从建立之初，在外交上就有着倒向英美的倾向。1927年蒋介石第一次下野以后曾到日本寻求支持，结果大失所望，感到与日本没有合作的可能。日本人为了他们在东北的利益，再加上他们已经在北洋军阀那里投了大量的本钱，不愿支持国民党的北伐统一，对南京政府的态度比西方国家要恶劣得多。
日本有着严重的岛国心态，它支持北洋政府是为了换得看得见摸得着的现实利益，是以中国权益的大量损失为代价的。北洋政府的领导人何尝不明白这一点。但是，迫于现实的财政压力，迫于要从日本取得经济支持以维持生存的考虑，使其不得不付出了沉重的外交代价，被人们视为卖国政府也是理所当然的。
同历届北洋政府尽可能取得日本的支持不同，南京政府在外交上对日本是有戒心的。蒋介石在访日后发动二次北伐，日本人悍然出兵阻挠中国实现统一，并于1928年5月制造了杀害上千中国人和外交公使的济南惨案。对此蒋介石采取了屈辱的忍让态度，但暗中操纵民众的反日运动予以回击。
相形之下，美国为了自己在远东的利益，则对南京政府最为友善。1928年7月，美国在欧美国家中率先承认国民政府，随后德国、意大利、英国、法国等国都在1928年内先后承认了南京政府。
背靠英美和背靠日本，其客观效果是大不一样的。英美起码在中国的领土权益上不像日本那样贪得无厌，表面上还算比较公正，再加上南京政府采取的改订新约、收回权益等措施，使南京政府在相当一批国民心目中第一次摘掉了晚清以来“卖国政府”的帽子。
自晚清以来的不平等条约问题在南京政府手里基本解决。1928年6月15日，南京政府对外发表宣言，要求各国“重订新约”。通过另订新约，政府充分利用了日本和美国在东亚的冲突，把和美国的谈判作为突破口，拉住其他西方国家，孤立了日本，关税自主谈判和取消领事裁判权谈判都比较成功。从此开始，中国才基本以平等的身份进入了国际社会。
但在内政方面，南京政府面临的最大问题是如何实现事实上的统一。政府实际控制地区仅为长江流域六省，而其他地区尤其是广大西北地区还处于半独立状态。
在西北，回族军阀马步芳、马步青、马鸿逵、马鸿宾被称为“四马”，其中宁夏的马鸿逵被认为是最有钱有势的一个。马鸿逵的军事能力并不最强，但他在赚钱方面的能力首屈一指。马鸿逵嗜财如命，想尽各种办法抓钱，在鸦片、盐、皮毛、捐税、自印纸币方面发了一笔大财。他的食盐专运专销办法可谓举世无双，规定每人每月必须买半磅盐，不管用得了用不了，买了不能转卖，私卖食盐要处以鞭笞甚至处死。人民出售牛、羊、骡都要征30%的税，养一头羊要征25%的税，卖一石麦子征税四角。
最令人强烈不满的是马鸿逵的征兵。每家凡有儿子的都要当兵，没有儿子的就雇人代替，穷人可以到当铺去借钱，年息40%—60%，而这些当铺都是他开的。当兵的不仅没有军饷，而且得自带衣服、粮食、柴火、灯油钱。
中国的领土面积广大，然而如果缺了160万平方公里的新疆，将是难以想象的。民国以来，新疆地方政府依仗着不便的交通事实上独立，中央政府鞭长莫及，这反而引起了素有野心，决心在边疆之地做一番事业的盛世才的兴趣。
盛世才出身东北军，早年留学日本士官学校，在南京政府参谋本部工作不得意，因此辞职到新疆任边防督办金树仁的参谋长。他看透了官场中的互相勾结和彼此倾轧，人前极力装傻，对于赌博吸鸦片等堕落行为绝不表示厌恶，宁可被人认为同道，以避免锋芒外露。
1933年，盛世才将金树仁赶跑，自己登上边防督办宝座，从此以暴力统治新疆11年。回族马仲英部队围攻迪化时，盛世才与马仲英展开了生死搏斗，最后靠苏联出兵解了围。苏联红军一个机械化团盘踞着新疆东大门哈密，使得国民党军队不敢轻易西进。
盛世才为了与南京政府抗衡，便向苏联表白他早已信仰社会主义，借以寻求苏联的支持。盛世才制定了“六大政策”全面倒向苏联，也与中共建立了“统一战线”，上百名共产党人在新疆各级政府担任要职。整个新疆除了督办公署广场的旗杆上挂了一面民国国旗外，其他地方挂的是新疆的六星黄旗，到处挂着盛世才和列宁、斯大林的标准像。
苏联出于苏联国家安全考虑，决定援助盛世才以便在新疆扶持亲苏政权，将新疆纳入其势力范围。在军事支援的同时，苏联又从人力、物力、财力等各方面予以支援，派遣专家、技术人员来新疆帮助发展新疆的经济文化。根据共产国际领导人季米特洛夫的日记，仅在1936年12月苏联就向新疆发出1166吨货物，并在拨出200万卢布之外，再提供50万美元资金。新苏贸易活动空前活跃，新疆市场上的日用百货，从呢绒布匹到烟酒糖果都来自苏联。
对内盛世才则采取屠杀和监禁政策，翻手为云覆手为雨。11年间新疆有10万多人入狱，其中5万人惨遭杀害。他上台之初苦于实力单薄，曾大力拉拢进入新疆的数万东北义勇军作为其统一全疆的工具，随后又加以分化和屠杀。
抗战爆发后，盛世才表态支持抗战，并积极修建经新疆通往内地的苏联军援通道。新疆政府在不到35天的时间里修建了1500多公里的公路、11个可同时接待200人以上的接待站、5个机场。从1937年10月上旬起，每天都有成百上千辆汽车以及绵延的驼队满载着武器弹药、汽油颠簸在这条大通道上。大量的援华飞机则由大型运输机和汽车将零配件拉到哈密组装，组装调试后飞抵兰州，再分配到各战区。
根据苏联方面的统计，1937年10月到1940年10月，经过新疆大通道的援华抗日物资有飞机1200多架、坦克82辆、汽车2000多辆、大炮4300多门、机关枪1.4万挺、枪弹1.64亿发、炮弹190万发、炸弹8万颗。这些宝贵的物资对经受了抗战初期巨大损失的中国军民来说是一种有力的支持，使得一度恶化的战场形势开始出现有利的转机。
盛世才为了讨好苏联，曾多次提出在新疆建立苏维埃共和国，脱离中国加盟苏联，但是苏联出于国际舆论的考虑没有答应。1940年11月，盛世才和苏联政府签订了为期50年的《新苏租界条约》，规定苏联在新疆享有各种不受当地政府干预的特权，有权开采新疆的全部矿产以及各种资源，并且可以在新疆驻军，苏联人员可以在全新疆自由活动。苏联政府出资经办独山子石油厂，日处理石油达150吨。
盛世才对南京中央政府虽然表面上保持着从属关系，实则虚与委蛇，不少行动都长期瞒着南京政府，如1935年与苏联签订的500万金卢布借款合同等。1942年日军占领缅甸后，中国的西南国际交通线被切断，新疆成为仅剩的一条国际通道，战略地位骤然上升，迫使蒋介石把解决新疆问题摆上了议事日程。此时盛世才与苏联关系闹僵，在蒋的分化拉拢下决定倒向国民政府。
1942年10月，盛世才要求苏联政府三个月内从新疆撤走除外交人员以外的全部人员，随后国民政府任命的各部官员到新疆任职，国民党中央军进驻哈密。忙于苏德战争的斯大林无暇兼顾新疆，于是下令撤军，苏联在新疆的企业停止运营，拆除独山子油田机器运回。盛世才与苏联的关系就此彻底终结。
盛世才加入国民党，表示“矢志拥护中央，尽忠党国，绝对服从领袖”。随后取消了“六大政策”，六星旗也改为了青天白日旗。到1944年8月，盛世才又以“阴谋暴动”为由，将国民党在新疆的党政官员100多人逮捕，企图加以屠杀。蒋介石调盛世才去重庆任农林部长，并调集大批军队赴疆施加压力。盛世才反复权衡利害关系，最终被迫同意接受蒋的任命，放弃了自己“新疆王”的割据生涯。
1944年9月，盛世才满载在新疆搜刮来的金银财宝，登机飞往重庆。消息不胫而走，全疆民众莫不拍手称快，荒野的死难者坟堆前跪满了号啕痛哭的家属。在重庆，受害者到处散发盛世才祸新的小册子，激起了舆论对盛杀人太多的无比愤怒，从他屠刀下逃生的官员和中统分子对盛世才进行猛烈攻击，吓得他不敢去农林部上班。
蒋介石无意让国民党内部因一只死老虎而涣散力量，便亲自出面替众矢之的的盛世才圆场，称盛世才纵使有千错万错，但他把新疆归还国家，立了大功。加上盛世才在司法和监察部门间大力活动，最终并未受到传讯和审查。
行恶必受报应。盛世才虽然逃脱司法责任，但从此开始了东躲西藏的生活。他的岳父一家遭到仇家集体屠杀，他自己几次险遭谋杀，最后只好改姓隐居于台北，结束了其不甚光彩的一生。