诸葛恪辅政及征魏
吴太元元年（251年），孙权得了风疾，太子孙亮年仅九岁，需要物色一个精干而可靠的辅政大臣。当时以大将军诸葛恪的声望最高，官为侍中的宗室孙峻向孙权推荐诸葛恪。孙权“嫌恪刚愎自用”，但又没有比他更合适的人选，于是召诸葛恪从武昌回朝。诸葛恪动身前，和他共同镇守武昌的上大将军吕岱告诫说：“世方多难，子每事必十思。”诸葛恪答曰：“昔季文子三思而后行，夫子曰：‘再思可矣。’今君令恪十思，明恪之劣也。”吕岱见诸葛恪这样拒谏，就再不开口。别人也都说吕岱的话是过分了。实际上，针对当时吴国内部各种矛盾交织复杂的情况，吕岱提醒诸葛恪办事要十分谨慎，是完全正确和必要的。
孙权除了让诸葛恪为首辅，总统军国重事外，还嘱托了几位协助辅政的大臣，即中书令孙弘、太常滕胤、侍中孙峻、将军吕据。吴太元二年（252年）四月，孙权死，享年七十一岁。孙亮继位，改元建兴。孙弘与诸葛恪平素就不和，惧为恪所治，当孙权尚未埋葬时，孙弘就打算先下手诛诸葛恪。
孙峻告诉了诸葛恪，诸葛恪杀孙弘。恪既辅政，“罢视听，息校官，原逋责，除关税，事崇恩泽，众莫不悦。恪每出入，百姓延颈，思见其状”。说明诸葛恪当时威望颇高。但他却未能利用这样有利的因素，整顿内部，以安基固本。他对吴国内部宗室强族山头林立所给自己带来的潜在危险，并未顾及，而一味想效法其叔诸葛亮决志北伐的宏图。他辅政不久就率众到东兴（今安徽巢县东南四十里），重新修筑孙权时所作大堤，左右依山，夹筑两城，使将军全端守西城，都尉留略守东城，各留千人，自己引军退还。
252年，诸葛恪领兵修筑东兴城，大胜魏军，威望更是到了极点。东兴大捷后仅过一年，他就不顾群臣反对，在国内强行征召了二十万将士，大举伐魏。因为经历了征战，吴军还没能恢复元气，兵疲民怨，根本就无心作战，再加上当时正值酷暑，士兵伤亡惨重，城池久攻不下，因此军心涣散。诸葛恪求胜心切，见此情形，非常愤怒，强命将士出战。他也不安抚患病的将士，认为他们故意装病逃避出战，因此重重地惩罚他们。属下要是敢提出不同的看法，诸葛恪毫不留情，立即将其罢免或斩杀。结果，诸葛恪众叛亲离，吴军也战败而回。
对这次大败，诸葛恪很惭愧，所以称病不上朝了。他把失利的过错全都推给自己的属下，将他们要么发配边境，要么处死，以此来掩盖自己的失误，平息别人的议论。接着，他让亲信大将张约、朱恩管理御林军，罢免了原先掌管御林军的孙峻，以此来巩固自己的兵权。孙峻勃然大怒，对诸葛恪起了杀意。这时，诸葛恪独揽大权，朝中其他大臣甚是惊恐，吴主孙亮也十分不满他的所作所为。
于是，孙峻和孙亮决定秘密杀掉诸葛恪。此后时机成熟时，他们骗杀了诸葛恪，并封锁了诸葛恪的宅院，将诸葛恪一家当街处斩，只有之前过继给诸葛亮的诸葛乔（诸葛瑾次子）幸免于难。
诸葛恪辅政期间，自以为是，残酷专权，使得吴国朝政混乱，社会动荡，也令大臣惶惶不安，吴主孙亮十分不满。尽管诸葛恪才华横溢，有治国之才，可虚荣心太强，没有摆正自己的位置，因此最终招致杀身之祸。
后主孙皓暴政
孙休死时，蜀汉刚亡，交趾又叛吴降魏，举国恐惧，欲立长君。左典军万彧尝为乌程令，与乌程侯孙皓相善，屡向濮阳兴、张布称述“皓之才识明断，长沙桓王之俦也，又加之好学，奉遵法度。”兴、布请示朱太后，欲以晧为嗣。太后曰：“我寡妇人，安知社稷之虑，苟吴国无陨，宗庙有赖，可矣。”于是迎皓为帝，时年二十三。改元元兴（魏咸熙元年，264年）。
孙皓是吴国最后一位统治者。其人既残暴，多忌讳，又荒淫，好酒色，还喜欢使用一些酷刑来杀人。吴的租税徭役很重。孙权时，大臣张昭、陆逊曾上疏，希望能减轻赋税。但孙权认为：三国分立，常要打仗，租税徭役不得不重。到孙皓时，虽然不打仗了，但修造宫殿，穷极技巧，功役费用以亿万计。人民服役，不胜其苦。后宫的宫女已有数千人，还年年要挑选。镇西大将军、都督巴丘、领荆州牧陆凯曾上疏：“臣闻国无三年之储，谓之非国，而今无一年之畜，此臣下之责也。而诸公卿位处人上，禄延子孙，曾无致命之节，匡救之术，苟进小利于君，以求容媚，荼毒百姓，不为君计也。自从孙弘造义兵以来，耕种既废，所在无复输入，而分一家父子异役，廪食日张，畜积日耗，民有离散之怨，国有露根之渐，而莫之恤也。民力困穷，鬻卖儿子，调赋相仍，日以疲极。所在长吏，不加隐括，加有监官，既不爱民，务行威势，所在骚扰，更为烦苛，民苦二端，财力再耗，此为无益而有损也。”贺邵也上疏：“自登位以来，法禁转苛，赋调益繁；中宫内竖，分布州郡，横兴事役，竞造奸利；百姓罹杼轴之困，黎民罢无已之求，老幼饥寒，家户菜色，而所在长吏，迫畏罪负，严法峻刑，苦民求办。是以人力不堪，家户离散，呼嗟之声，感伤和气。又江边戍兵，远当以拓土广境，近当以守界备难……而征发赋调，烟至云集，衣不全桓褐，食不赡朝夕，出当锋镝之难，入抱无聊之戚。是以父子相弃，叛者成行。”可是，孙皓对于陆凯、贺邵的上疏，却恨之入骨，贺邵还因此被杀。
除生活奢侈之外，孙皓还酗酒滋事，虐待大臣。孙皓喜欢宴请群臣狂饮，每次宴会都强逼大臣喝醉，为此特命十个黄门郎侍立，监视那些不喝酒的大臣喝酒。更可怕的是，每每宴会结束后，孙皓会命喝醉的大臣彼此揭发，比如何时鄙视过孙皓，何时说过孙皓的闲话。谁要是不幸被揭发出来，孙皓便一刀将他砍了。由此，被孙皓邀请赴宴的大臣个个胆战心惊，赴宴前大多要与妻子儿女含泪相别。有个叫韦曜的侍中，酒量极小，最多能饮二升，可孙皓规定每人在宴会上必须喝够七升酒。韦曜便偷偷以茶代酒，结果被发现，孙皓责骂他违抗命令，不由分说就给抓起来杀了。
孙吴群臣不仅要忍受生活中孙皓的暴虐，还要面对政治上的苛刻，一言之差都会招来杀身之祸。会稽太守车浚为人忠厚，有一年会稽郡发生旱灾，百姓无力交纳资粮，车浚上表请求赈贷。孙皓却说车浚想树私恩，于是派人割下了他的脑袋。还有一次，孙皓发现大司空楼玄与中书令贺邵在附耳密语，怀疑他们在说自己的不是，就下令将楼玄流放到越南。与此同时，孙皓还给越南将领张奕下旨，让他暗中处死楼玄。贺邵的命运比楼玄更惨，他后来中了风，不能说话。但孙皓认为他是在装哑，派人拷打他，最后将他的头颅锯了下来。孙皓不但胡乱杀人，还热衷于各种稀奇古怪的杀人手法。他“激水入宫，宫人有不合意者，辄杀流之。或剥人之面，或凿人之眼”，并以此为乐。孙皓行为之残暴，在三国君主中是十分罕见的。东吴在孙晧的残暴统治下，民不堪命，险象环生。只是当时赖有陆抗、陆凯、陆胤、施绩、范慎、丁奉、钟离斐、孟宗、丁固、楼玄、贺邵等文武大臣匡辅军政，还能支撑一时。
西晋灭吴
孙皓的荒淫暴虐，使吴国上下离心，伐吴的条陈，就时时在晋朝廷上提出来。晋武帝咸宁五年即吴天纪三年（279年），益州刺史王溶上疏：“臣数参访吴、楚同异。孙皓荒淫凶逆，荆、扬贤愚莫不嗟怨。且观时运，宜速征伐，若今不伐，天变难预。令皓卒死，更立贤主，文武各得其所，则强敌也。臣作船七年，日有朽败。臣年已七十，死亡无日。三者一乖，则难图也。诚愿陛下无失事机。”
晋武帝深许之。贾充等以为不可伐吴，固争。司马炎大怒，贾充被迫免冠谢罪。
冬十一月，晋国大举伐吴。兵分六路：镇东大将军司马仙向涂中，安东将军王浑向江西，建威将军王戎向武昌，平南将军胡奋向夏口，镇南将军杜预向江陵，龙骧将军王溶、巴东监军唐彬下巴、蜀。以贾充持节、假黄钺、大都督，总统六路，冠军将军杨济副之。东西三千余里的战线上，总兵力共二十余万。贾充固陈伐吴不利，自言衰老，不堪元帅之任。晋武帝诏曰：“君若不行，吾便自出。”贾充不得已，乃受节、钺，将中军（步万人、骑二千，及鼓吹），为诸军节度。
晋咸宁六年即吴天纪四年（280年）春正月，王溶、唐彬从成都率大军出发。吴国在峡谷中建有国防工程：在江东要害之处以铁锁横截，并以长达丈余的铁锥暗置江底。然而，这些国防工程缺乏守军配合。王濬做大筏数十，装满草，灌以麻油，令善水者以筏先行，遇锥则拖带拔起，遇锁则点燃大筏，烧熔而断之。大军因此顺利通过。二月初一日，王濬、唐彬击破吴丹杨督盛绩，星奔电驰而下。两天后即初三日，攻克西陵，吴西陵督留宪阵亡（可见西陵城中守军不满千人）。又过两天即初五日，攻克荆门、夷道二城，吴夷道监陆晏（陆抗长子）阵亡。吴军兵力过于单薄，守无可守，上游诸将只有站在岗位上殉国。
杜预遣牙门将周旨率八百奇兵泛舟夜渡长江，袭击乐乡，多张旗帜，火起巴山。吴乐乡督孙歆写信给吴江陵督伍延说：“北来诸军，乃飞渡江也。”
王濬率蜀中水军迅速杀至江陵，与杜预步军势合。杜预猛攻江陵，王濬则与吴水军激战。吴水军督陆景（陆抗次子）兵力虽少，仍恪尽职守，在危急中于初八日与王溶战，阵亡于军中。二月十七日，杜预攻克江陵，吴江陵督伍延阵亡。杜预攻克江陵比徐晃攻克孟达的房陵用时更短，由此可知江陵守军数量之少。
王濬顺流继续前进。吴乐乡督孙歆率军出战，败归。晋将周旨率伏兵随吴国败兵进入城内，直至帐下，虏孙歆而还。
吴国上游军事重镇西陵、江陵等转瞬间相继失守，吴武昌等地的驻军根本来不及增援。此后，王濬率水军直扑向夏口，杜预则率步军攻占长沙。在长沙，杜预分兵向衡阳（即汉末长沙郡湘水以东地盘，郡治在今湖南省湘潭市西），传檄桂阳、零陵，劝降。沅、湘以南，接于交、广，一片糜烂，土崩瓦解。
吴丞相张悌奉吴后主孙皓的命令，督护军孙震、丹杨太守沈莹、副军师诸葛靓等，率三万精兵迎敌。至牛渚，张悌下令渡江。
三月，悌等渡江，围王浑部将张乔于杨荷桥（在今安徽和县东南二十里）。乔众才七千，闭栅请降，诸葛靓欲屠之，悌曰：“强敌在前，不宜先事其小，且杀降不祥。”靓曰：“此属以救兵未至，力少不敌，故且伪降以缓我，非真伏也，若舍之而前，必为后患。”悌不从，进前与晋扬州刺史周浚结阵相对。沈莹率丹阳锐卒刀楯五千，三冲晋兵，不动。莹引退，其众乱，晋军因其乱而乘之，吴兵奔溃，将帅不能止。张乔自后击之，大败吴兵于版桥（今安徽含山县北）。诸葛靓率数百人遁，悌为晋兵所杀，孙震、沈莹等亦阵亡，吴人大震。
王濬长驱东进，而王浑、司马仙等在江北却止步不前，并令王濬暂时停止前进。王濬称：“风利，不得泊也。”三月十五日，王濬鼓噪冲至石头城。吴后主面缚、舆榇，诣军门降。王濬解缚，焚榇，延请相见。收其图册，得州四、郡四十三、户五十二万三千、吏三万二千、兵二十三万、男女口二百三十万、米谷二百八十万斛、舟船五千余艘、后宫五千余人。自大皇帝黄龙元年（229年）起，凡阅五十二年。自魏黄初三年（222年）孙权接受魏文帝曹丕册封为吴王起，吴立国凡阅五十八年。吴自孙策于汉献帝兴平二年（195年）始入江东，据有丹阳、吴郡，至此（280年）历八十五年而亡。石头城六朝至此暂中断三十七年。
孙皓举家西迁洛阳，封归命侯。应了占筮之言：“庚子岁，青盖当入洛阳。”于是天下暂时一统。