陈友谅得知朱元璋率主力部队前去安丰救援时，认为朱元璋后方空虚，便想乘虚而人，于是，他下令加紧赶造巨型战舰数百艘，同时他还在其辖区，湖荆等地大量地征集民夫和壮丁，以此来补允兵源，1363年（龙风九年）四月，陈友谅亲自率领水陆大军六十万，携带大小家眷及文武百官，全国出动，顺江而下，直逼洪都。
再说洪都，它位于赣江下游，北接鄱阳湖与长江相通，具有重要的战略位置。西南紧靠赣江，陈友谅前番可以夺取此城，完全是借涨潮之时，水涨船高，从船上直接攀墙而入，在朱元璋夺取洪都后，认为城墙离水太近，不利于守备，于是下令将原城墙拆除后移三十步。洪都地理位置重要，是抗拒陈友谅的前沿。“非骨肉重臣不可守”，于是朱元璋特命亲侄子朱文正统领虎将赵德胜、邓愈以及其他诸将镇守洪都。四月二十三日，陈友谅率军抵达洪都城下，却发现城墙已经远离江面三十步远，战船根本无法靠近，看来用原来的办法是行不通了，没办法，便下令登陆，用云梯攻城，但是这样的话，人多的优势发挥不出来，大部分人都闲在一旁使不上劲，而城内，朱文正亲自登城守护，和众将士日夜守在各城门，他亲率精兵两千居中机动策应。陈友谅也亲自上阵指挥作战，一度曾毁坏城墙三十多丈，城内将士拼死保护城池，竖起木栅，掩护筑城。全城官兵奋勇抵抗，边打边修筑，竟在一夜之间又重新修好城墙。洪都被围数十天，陈友谅用尽了攻城之术，而朱文正也绞尽脑汁使绝了御敌之策，双方战斗非常激烈，陈友谅曾多次攻破城墙，朱文正又多次指挥将士击退汉军护住城墙，一座洪都孤城坚如磐石，陈友谅竟然寸步难行。朱文正及诸将士坚守洪都长达八十五天仍未被攻破，从士气上压倒了陈友谅，也为朱元璋赢得了反攻的时间，为消灭汉军获得了难得的战机。
1363年（龙凤九年）七月初六，朱元璋率舟师二十万，统领徐达、常遇春等诸勇将，儒士刘基、陶安、朱升也随军出征。七月中旬，朱元璋的部队没有受到任何阻拦，顺利到达鄱阳湖北口。陈友谅听说后，撤洪都之围，转兵东出鄱阳湖，就这样，一场惊心动魄的鄱阳湖之战拉开了帷幕。朱元璋率军进入鄱阳湖后，告诫众将士，在双方交战中，要做到“两军相斗，勇者胜”。“诸将士要奋勇杀敌，只能前进，不许后退，消灭陈友谅就在今日。”七月二十日，两军水师首战在康郎山（今江西翻阳湖内廉山）拉开序幕，从两军力量来看，陈友谅兵多、舰大，地处上游，而朱元璋则人少，舰小，且在下游，明显的处于劣势之中，但是朱元璋懂得团结将士、士气旺盛，战斗力就会提高，于是，他把自己的战舰分成十一队，每队武器配备齐全，而且每舰又分几层次，遇到敌军大战舰时，先发火器，再射弓箭，等到靠近之后，再短兵相斗，第二天，战斗进行得非常激烈，双方短兵相接，徐达身先士卒，率部击败敌前军，军威大振，士气倍增，湖面上，“喊杀声震天动地，箭如雨点，炮声如雷，刀光火光飞舞，江水似波涛，百里之内，杀得连湖水都红了。”朱水军威风凛凛，连连发炮击毁敌舰无数，战中，朱元璋指挥的“百海号，突然搁浅，陈友谅部将张定边乘机命汉兵把朱元璋困在核心，朱元璋部下宋贵、陈兆光英勇战死，正在危难之时，牙将韩成上前说：古人杀身成仁，舍身取义，是臣子理所当然的，臣愿代死，以报厚恩。”请求换穿朱元璋的衣冠。朱元璋不愿如此，眼看敌舟呼声渐近，无奈之中，只好如此，韩成换好朱元璋的衣服，投入水中，敌兵以为朱元璋死了，于是，攻势缓了下来，但仍然不肯撤退。就在这时，常遇春率舰赶到，箭射张定边，敌舰撤退，朱元璋获救，朱元璋虽然打赢了这一仗，但打得特别艰苦，陈友谅损失将士六万多人，朱元璋也战死将土七千多人，还损失了程国盛、宋贵、陈兆先、韩成等一批骁将，战斗进入第三天时，朱元璋仍亲自指挥，双方打得天昏地暗，朱元璋的几名英勇部将壮烈牺牲，大军被迫后退，郭兴建议加大火攻，于是，他即刻下令常遇春征调七条渔船装满芦苇、火药等易燃物，乘着黄昏起风的时候，将这些渔船点着，冲进陈军大寨，熊熊大火将陈友谅的几百艘战舰烧毁，顿时烈火熏天，湖水尽赤，死者大半，朱元璋将士乘势猛攻，斩敌二千，陈友谅的弟弟陈友仁阵亡，他骁勇、善战、有智有谋，失去他，陈友谅等于失去了一条臂膀，心情非常沮丧。
为了摆脱不利战局，陈友谅利用自己人多、舰大的优势，紧紧相逼，不后退一步，不给朱元璋喘息调整的机会，仗越来越难打；战斗进入白热化，这时，朱升向朱元璋建议：陈友谅此次倾国兵而来，人多但粮少，不能持久作战，我军应结营于南湖嘴，以断绝敌人的进出之路，等待他粮尽人马疲惫，进退两难之时，我军再前后夹击，必克敌制胜。朱元璋认为他的建议是正确的，于是，令常遇春、廖永忠统舟师截住鄱阳湖口，而他移师在蠡（今江西都昌西北），然后移师湖口。在与陈友谅激战的日日夜夜中，朱元璋亲自指挥战斗，几次身边的卫士全部死光，他仍不离其位，激励着将士奋勇向前，始终与将士们战斗在最前沿，使部队始终保持着激昂旺盛的斗志，战争后期，他下令将汉军俘虏全部释放回家，他的做法深得军心、民心、人心，与陈友谅形成鲜明对比，这也是他能够打胜这次战役的一个重要因素。而陈友谅在战争中，屡战屡败，损兵折将，不得已，他一改往日独断专行的作风，召集部将，征求他们的意见，采用了右金吾将军的建议，决定焚舟登陆，曾建议过的左吾将笋怕陈友谅问罪，率部投降了朱元璋。右吾将军见此，想想觉得陈友谅大势已去，也率部投降了。朱元璋抓住这个机会夺取了蕲州、兴国，然后坐镇湖口，决定与陈友谅作最后的决战。陈友谅被困鄱阳湖，此时已经粮草将尽，山穷水尽，八月二十六日，他亲率百余艘战舰突围，与朱元璋在湖口展开，生死搏斗，激战中，陈友谅想察看一下外面的战况，谁知刚把头伸出窗外，被敦莫发现，一箭射中他的头部，当场毙命，主帅一死，汉军溃不能战，纷纷举戈投降，张定边等用小船载着陈友谅的尸首和儿子陈理，连夜逃回武昌，不久立陈理为帝。鄱阳湖之战后，朱元璋回到应天，诸将在总结战胜陈友谅的原因时请教朱元璋，朱元璋回答说：你们没有听说过古人所讲的‘天时不如地利，地利不如人和’的道理吗？陈友谅虽然兵多势强，但人心各一，上下猜忌，内部不团结，加上连年用兵，又总打败仗，不能积蓄力量，又抓不住战机，一会打东，一会打西，劳而无功，军心涣散。要明白，用兵要得时，得时则威，威则胜。我军得时，将士一心，以一当百，如鸷鸟搏击，巢卵全覆，得了人和，所以我能取胜。朱元璋总结获胜的原因，认为有两条：一是上下团结一心，即人和；二是能抓住战机，即兵贵神速。朱元璋攻灭陈友谅后，众将官劝他称帝，朱元璋则认为：消灭群雄推翻元朝，还需要长期艰苦的努力，称帝过早，但现在所控地区比过去扩大了几倍，吴国公的称号与当前的政治局面不相适应，于是改称吴王。此时朱元璋拥兵数十万，已成为江南地方实力最强盛的集团；当时张士诚，已称吴王，史称他为东吴，朱元璋为西吴。