隆庆二年张居正的恩师、首辅徐阶的下野，在张居正的官场生涯中，是具有标志性的事件。从此，他真正进入了大明政权的核心舞台，开始了在上面长袖善舞、呼风唤雨的表演。
这个时候的内阁，只有李春芳、陈以勤、张居正三个人。张居正虽然位列最后，但是实际上扮演着最重要的角色。在徐阶下野刚刚一个月的时候，他就发表了相当于施政纲领的《陈六事疏》，要求“省议论、振纲纪、重诏令、核名实、固邦本、饬武备”， 引起很大反响。这期间，他还为三十年前被辽王谑酒致死的祖父报仇——查处并废黜了辽王。同时，张居正委派主张打击豪强、清查田亩、抑制土地兼并的海瑞出任应天巡抚，也引发了轩然大波。
然而，随着资历非同寻常、相当强势的人物赵贞吉被提拔到内阁，情况发生了变化。张居正经过反复权衡，使出了连环计——将高拱抬出来，并推到第一线，用以压制赵贞吉，俟机接代李春芳首相的权位，为高张携手执政铺平了道路。随后隆庆皇帝做出了一个大胆的决定：召高拱任内阁次辅兼吏部尚书。从此高张二人携手，开启了为时十多年的隆（庆）万（历）新政之局。
与此同时，内阁里的激烈争斗，片刻也未止息。隆庆三年底，在赵贞吉进入内阁三个月之后，高拱复出。内阁变成了李春芳、高拱、陈以勤、赵贞吉、张居正、殷世儋六人内阁。六人内阁在短短的一年多时间内，上演了一幕幕被有些史学家称为“混斗”的活剧，赵贞吉、李春芳、陈以勤、殷世儋先后鞠躬下台。
然而，张居正并不安于和高拱的“双人舞”，他和太监冯保联合，趁隆庆皇帝驾崩的机会，一举驱逐了高拱。这个时候，万历皇帝年幼，张居正以首辅兼唯一一个顾命大臣的身份执掌政柄。至此，张居正终于登上了权力的巅峰，开始了他长达十年的首辅生涯，并最终以显赫的政绩彪柄史册，被称为“救时宰相”。