晋元兴三年（公元404年），桓玄兵败，驾船从建康逃到寻阳，郭昶（chǎnɡ）之为他提供生活用品，补充兵力，十四日，桓玄挟持晋安帝司马德宗一起向西逃窜，刘毅率领何无忌、刘道规等部队，继续追赶。桓玄留下龙骧将军何澹之、前将军郭铨与郭昶之一起据守湓（pén）口。
桓玄在路上亲自撰写“起居注”，叙述讨伐刘裕的经过，自称所用的战略没有任何失误，只是手下的军队违背自己的指挥调度，所以才打了败仗。桓玄把心思全用在写这些东西上面，根本没时间与百官将领们议论时事。“起居注”写完以后，又公开展示给所有的人看。
四月初三，桓玄挟持安帝来到江陵，桓石康收留了他们。桓玄重新任命文武百官，任命卞范之为尚书仆射。自从失败逃跑以来，桓玄担心自己的命令不能得到实施，就加重了惩罚的力度，人心更加离散，怨声四起。
殷仲文劝他，桓玄生气地说：“现在因为这些将领作战不讲章法，老天也不保佑我们，所以我们才回到楚国旧都来。但是这些小人却还妄加议论，正应当用强硬的手段来纠正，决不能用宽容的态度对待他们。”
荆州、江州的几个郡听说桓玄西迁，有上表问候日常起居的，桓玄一概不接受。又命令江陵百姓祝贺迁移新都。
桓玄派遣武卫将军庾稚祖、江夏太守桓道恭率领几千人与何澹之等一起守卫湓口。何无忌、刘道规到桑落洲。二十三日，何澹之等人率领水军迎战。
何澹之经常乘坐的船只，装饰了很多旗帜。何无忌说：“敌人的将帅一定不会坐在这条船上，不过想欺骗我们而已。我们应该尽快进攻他们。”
大家都说：“何澹之不在这条船上，就算缴获它也没什么好处。”
何无忌说：“现在敌众我寡，很难抵挡，我们没有全胜的把握。何澹之既然不在这条船上，那么船上的兵力一定很弱。我们以精锐士兵进攻，一定能缴获这条船，缴获了这条船，敌人的士气就会受打击，而我们的士气则会受到鼓舞。然后趁机进攻，就一定可以打败敌人了。”
刘道规说：“对啊！”
于是带兵猛攻并缴获了那条船，乘机大喊：“已经活捉何澹之了！”
何澹之的军队惊慌失措，乱作一团。何无忌的军队也以为是真的，士气大振，乘胜进攻何澹之等人的部队，大败他们。
何无忌等人攻克了湓口，进兵据守寻阳，派使节奉送装着晋室宗庙牌位的石匣回到京师。朝廷加授刘裕为都督江州诸军事。
桓玄在荆州招募兵马，还没到一个月，就聚集了二万人，多层战舰、兵器装备也都充足。二十七日，桓玄再一次统率大军挟持安帝向东进军，让苻宏兼任梁州刺史，担任军队的前锋。
桓玄又派散骑常侍徐放赶在部队前面，去劝刘裕等人说：“如果你们能解散军队，一定会给你们一个自新的机会，各授官职，绝不让你们失望。”
刘毅、何无忌、刘道规、下邳太守孟怀玉率领军队从寻阳向西进发。五月十七日，他们与桓玄的部队在峥嵘洲相遇。刘毅等人的士兵不到一万人，而桓玄手下的士兵却有几万人，因此大家都很害怕，想要撤回寻阳。
刘道规说：“不行！敌众我寡，强弱不同，现在如果畏惧而不敢进攻，一定会被敌人抓住机会，就算回到寻阳，又怎么能守得住呢？桓玄虽然窃取英雄豪杰的名号，其实很怯懦，再加上他现在已经历过奔逃失败，部下根本就没有死战的决心。决定胜负，勇猛奋战是关键，不在于人数的多少。”于是指挥部下先行，刘毅等人率领军队紧随。
桓玄经常在座舰旁准备一艘小快艇，失败的时候好坐它逃走，因此士兵都没有斗志。刘毅等人顺着风向放火，将精锐部队全部投入战斗，士兵奋勇争先。桓玄的军队大败，烧掉自己的辎重物资，连夜逃跑。郭铨向刘毅投降。
桓玄挟持安帝坐了一艘小船向西逃走，把永安何皇后和王皇后留在巴陵。殷仲文此时正在桓玄的船上，请求到别的船上去召集溃散的士兵，乘机叛变，恭奉两位皇后投奔夏口，又回到建康。
二十三日，桓玄与安帝回到江陵。冯该劝他再东征一次，桓玄没有听从。他打算逃往汉中投奔桓希，但这时部下人心叛离，意志消沉，发号施令却没人执行。
二十四日深夜，桓玄做好准备打算出发，而城内已经大乱，就和一百多个心腹骑马出城，向西逃跑。刚走到城门，他左右的亲信中突然有人在暗中砍桓玄，没有砍中，其他的人就自相残杀，尸横遍地。桓玄保住性命逃到船上，左右侍从早已逃散，只有卞范之还跟在身旁。
桓玄准备前往汉中。屯骑校尉毛祜之，是毛璩（qú）的侄子，他骗桓玄前往蜀地，桓玄听信了。宁州刺史毛祜，是毛璩的弟弟，死在官任上。毛璩派毛祜之和参军费恬带领几百人护送毛瑶的灵柩回江陵。
二十六日，他们与桓玄在枚回洲相遇。毛祜之、费恬迎战桓玄，箭如雨下，桓玄的宠臣丁仙期、万盖等人用自己的身体掩护桓玄，都死了。
益州督护冯迁拔出佩刀，冲上前去砍桓玄，桓玄连忙拔下头上玉做的头饰递给冯迁，说：“你是什么人？竟敢杀天子！”冯迁说：“我是杀天子的人！”就把他杀了。
安帝在江陵重新回到天子的位置，毛祜之被任命为骁骑将军。二十八日，实行大赦，那些畏惧桓玄而参与叛逆的人，也不再加以追究。刘毅等把桓玄的头送到建康，悬挂在大桁示众。