北匈奴由于发生了饥荒，而出现内乱，每年约有几千人向南匈奴投降。章和二年（公元88年）七月，南匈奴的单于向汉朝上书，请求趁北匈奴内乱出兵讨伐，帮助南匈奴统一北匈奴，从而也解除汉朝的北患之忧。
当时窦太后临朝听政，窦宪以侍中身份入宫参与机要，对外宣读诏旨；窦宪的几个弟弟也都凭借外戚身份处于显要的地位。
齐殇王刘石的儿子都乡侯刘畅到京城凭吊国丧，窦太后屡次接见他，与他商议事情。窦宪怕刘畅分去自己在宫廷内外的权力，就派遣刺客，在皇宫的禁卫军营将刘畅刺死。
案情后来被彻底查清。窦太后知道真相后大怒，把窦宪囚禁在内宫。窦宪害怕自己被杀，就请求让自己去攻打匈奴，以此赎自己的死罪。
十月，朝廷任命窦宪为车骑将军，讨伐北匈奴；任命执金吾耿秉为副统帅。
永元元年（公元89年）春，窦宪准备出发。三公九卿都到朝堂上书劝谏，认为匈奴并没有侵犯边境，不应该无缘无故劳师远征，耗费国家财力。窦太后一律不听，坚持要讨伐匈奴。
六月，窦宪、耿秉大军从朔方鸡鹿塞出发，南单于从满夷谷出发，度辽将军邓鸿从稠阳塞出发，一起在涿邪山会合。
窦宪分别派遣副校尉阎盘、司马耿夔、耿谭率领南匈奴的精锐骑兵一万多人，与北匈奴的单于在稽洛山大战，大败北匈奴军，北单于逃走。窦宪率部继续追击，斩杀部落首领以下一万三千人，很多人被生擒活捉，俘获各种牲畜一百多万头。各副王、小王率领部族前来投降的，前后共有八十一部，二十多万人。
窦宪、耿秉出塞后长驱直入三千多里，登上燕然山，命令中护军班固立石刻碑，记述汉朝的国威和恩德，然后班师回朝。
窦宪派军司马吴汜、梁讽带上金帛财物送给北单于。当时北匈奴内部大乱，吴汜、梁讽一直到西海边才赶上单于，向他宣示汉朝的声威和诚信，并以皇帝的名义进行赏赐。单于叩拜接受。
于是梁讽劝说北单于，让他效法呼韩邪单于做汉朝的藩属。单于听了很高兴，立即率领部众同梁讽一起南归。
抵达私渠海时，听说汉军已经入塞，单于就派他弟弟右温禺较王带着贡品，去汉朝做人质，跟着梁讽一起入京朝见。窦宪因为北单于没有亲自前来，便上奏把单于派来做人质的弟弟送回去了。
九月初七，朝廷任命窦宪为大将军，封武阳侯，享有二万户食邑。以前，大将军的地位在太尉、司徒、司空三公之下；到这时，太后下诏，规定窦宪的地位在太傅之下，三公之上。
次年九月，北单于因为汉朝将他送去做人质的弟弟遣回，再次派遣使者到边塞请求臣服，并表示想入京朝见。十月，窦宪派班固、梁讽前去迎接。
正在这时，南单于再度上书请求消灭北匈奴政权，听说北单于请求臣服的消息，就派遣左谷蠡王师子等人率领左右两部共八千骑兵出兵鸡鹿塞，袭击北单于。
夜间，大军到达，包围了北单于。北单于突围受伤，仅仅得以逃脱性命。南单于俘获北单于的妻子及其子女五人，斩杀了八千人，生擒的也有几千人。
窦宪见北匈奴势衰力弱，想趁机消灭它。永元三年（公元91年）二月，他派遣左校尉耿夔、司马任尚率军出居延塞，在金微山包围了北单于。结果汉军大败北匈奴军队，俘虏了北单于的母亲阏氏，斩杀部落首领以下五千余人。北单于逃走，不知去向。
汉军继续挺入，出塞五千余里才班师回朝，此次远征距离之远，取得汉朝出击匈奴以来前所未有的业绩。